| 研究課題/領域番号 |
22K19423
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
伊藤 暢 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任准教授 (50396917)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | 肝臓 / 胆管 / 組織リモデリング / 線維化 / 発癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝臓が慢性的な障害をうけると、組織の線維化が引き起こされ、やがて不可逆的な肝硬変の状態へと至り、さらには肝発癌へと病態が進行しますが、そのメカニズムについては未だに明らかになっていません。本研究計画では、我々自身が最近見出した『障害をうけた肝臓に現れる、胆管組織に由来する特殊な細胞』が線維化の不可逆性や将来的な肝発癌をもたらす可能性について検討し、肝疾患の発症メカニズムを理解することを目指します。
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| 研究実績の概要 |
慢性的な障害をうけた肝臓では、組織の線維化を起点として肝硬変、肝発癌へと病態が進行する。線維化はしばしば、病因の除去により障害自体が解消されたのちでも残存し、肝機能の回復不全や将来的な発癌をもたらす悪因となると考えられている。しかし、肝線維化の不可逆性がもたらされるメカニズムや、線維化と発癌とを結びつける要因については不明である。我々は最近、マウスモデルでの解析から、肝臓の障害部位へと増生した胆管組織に由来する特殊な細胞（RemBEC）が障害からの回復期に出現し、コラーゲン線維の産生・蓄積に関与することを示唆するデータを得た。本研究課題では、こうした障害後の肝臓に現れる特殊な胆管細胞が線維化の不可逆性に寄与するとともに、将来的な肝発癌の起源となる可能性について、マウスモデルでの細胞系譜解析や細胞除去実験等をもちいた解析により検証し、肝疾患の病態の解明へと貢献することを目的とする。
上記の目的を達成するために、2022年度には、マウス胆管組織中においてRemBEC特異的に蛍光レポータータンパク質やジフテリア毒素受容体（DTR）遺伝子を発現させる系の構築に取り組んだ。これまでに行ったRNA-Seq等の遺伝子発現解析の結果にもとづき、RemBEC特異的に発現するマーカー遺伝子の探索と検証を行った。既にいくつかの候補遺伝子を得ているが、より高い特異性と発現誘導効率がもたらされると期待されるものが無いか、引き続き検討を進めている。これと並行して、胆管の増殖や維持に障害の認められる種々の遺伝子欠損マウスや薬剤投与系においてRemBECの出現や動態にどのような影響が認められるかを検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
RemBEC特異的に発現するマーカー遺伝子の同定に関して、既にいくつかの候補遺伝子を得てはいるものの、より高い特異性と発現誘導効率がもたらされると期待されるものが無いか引き続き検討が必要である。このため、当初の想定よりもやや進捗に遅れがでている。細胞系譜解析実験や細胞除去実験においては標的となる細胞の特異性を十分に担保することがきわめて重要であることから、時間をかけて慎重に確認・検証を行うことが必要と考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
RemBEC特異的に発現するマーカー遺伝子の探索と検証を引き続き行った上で、RemBEC特異的に蛍光レポータータンパク質やジフテリア毒素受容体（DTR）遺伝子を発現させる系の構築に着手する。こうした系の構築が期待どおりに達成されない可能性を考慮して、組換えAAVベクター等を介した生体マウス肝臓への遺伝子導入系をもちいることで、マーカー遺伝子非依存的にRemBECでの遺伝子発現・改変を誘導する系の構築にも取り組む予定である。さらに、胆管の増殖や維持に障害の認められる種々の遺伝子欠損マウスや薬剤投与系をもちいてRemBECの出現や動態に影響を与えることで、RemBECの肝線維化や肝発癌への寄与について検討することも併せて行っていく。
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