| 研究課題/領域番号 |
22K19428
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
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| 研究機関 | 滋賀医科大学 |
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研究代表者 |
西 英一郎 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 自己免疫疾患 / ステロイド / ペプチダーゼ / ナルディライジン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我が国では、原因不明で後遺症を残すおそれが少なくない300疾患以上が指定難病に認定されています。指定難病の中には、自己免疫機序を原因とし、ステロイドが唯一無二の治療薬として用いられている疾患が多くあり、長期内服が必要な患者は、その多岐にわたる副作用に苦しめられています。本研究では、ナルディライジンという分子を標的とする治療薬が、ステロイドの代替薬となる可能性を追求します。
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| 研究実績の概要 |
我が国では、原因不明、治療方針が未確定で後遺症を残すおそれが少なくない300以上の疾患を指定難病と認定している。その中には、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス（SLE）、サルコイドーシスなど、自己免疫機序が原因となっている可能性が高く、ステロイドが治療薬として用いられている疾患が多く含まれている。ステロイドは多くの難治性疾患において唯一無二といえる治療薬として用いられているが、長期内服が必要な患者は、その多岐にわたる重篤な副作用に苦しめられている。近年関節リウマチなど一部の疾患については、生物学的製剤の導入により病態コントロールが改善されたが、未だにステロイド以外に有効な治療法がない疾患は多い。
我々は、メタロペプチダーゼ、ナルディライジン（NRDC）の欠損マウス欠損（NRDC-KO）が複数の炎症モデルにおいて疾患抵抗性を示したこと、炎症細胞特異的なNRDC欠損が自己免疫性疾患治療につながる表現型を呈したことから、NRDCを標的とする治療が、ステロイドの代替となる可能性を追求する。本研究では、1）T細胞、B細胞に発現するNRDCの自己免疫疾患における意義を明らかにすること、2）ペプチダーゼ活性欠損型変異体NRDCノックインマウスを用いて、NRDCの酵素活性が抗体産生や自己免疫疾患で果たす役割を検討すること、3）NRDC酵素活性阻害薬の自己免疫疾患モデルにおける有用性を検証することを目的とする。
当該年度においては、1）T、B細胞特異的NRDC欠損マウスを用いて、自己免疫性肝炎およびSLEモデルにおける免疫細胞NRDCの意義検討、2）全身で酵素活性を欠損させると周産期に死亡するマウスが多かったため、組織特異的に酵素活性を消失させることが可能なマウス系統の確立を行い、順調に結果が得られている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本課題では以下の3つの目的を定めた。1）T細胞、B細胞に発現するNRDCの自己免疫疾患における意義を明らかにすること、2）ペプチダーゼ活性欠損型変異体NRDCノックインマウスを用いて、NRDCの酵素活性が抗体産生や自己免疫疾患で果たす役割を検討すること、3）NRDC酵素活性阻害薬の自己免疫疾患モデルにおける有用性を検証すること。このうち1）については、各細胞の特異的NRDC欠損マウスを用い、複数の自己免疫疾患モデルにて結果が得られており、極めて順調に進んでいる。2）においては、遺伝背景がBL6のペプチダーゼ活性欠損型変異体NRDCノックインマウスがほぼ100％周産期で死亡したことから、他系統への戻し交配が必要になった。一方組織特異的酵素活性欠損マウス（NRDCflox/flox:Rosa26-Lox-Stop-Lox-NRDC-E>A）の作製は順調に進んでおり、今後T細胞、B細胞で特異的に酵素活性を欠損するマウスによる解析を予定している。3）においても、陽性化合物の構造展開は進んでおり、全体としておおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も引き続き、上記の3つの目的に沿って研究を推進する。1）においては、自己免疫性肝炎およびSLEモデルに加え、関節リウマチモデルも用いて、免疫細胞に発現するNRDCの自己免疫疾患における意義を明らかにする。2）においては、NRDCflox/flox:Rosa26-Lox-Stop-Lox-NRDC-E>Aと、T細胞、B細胞特異的Cre強発現マウスを交配し、それぞれの細胞特異的に酵素活性を欠損したマウスを作製し、T細胞、B細胞におけるNRDCの酵素活性が果たす役割を明らかにする。3）では、陽性化合物の構造展開を進め、さらに効率よくNRDC活性を阻害する化合物を特定し、その疾患モデルマウスにおける薬効を評価する。
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