母体の免疫寛容の分子機構の解明と自己寛容増強の新規分子の探索

• 研究課題/領域番号: 22K19430
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 宮崎 正輝 京都大学, 医生物学研究所, 准教授 (80403632)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: リンパ球分化 / 免疫寛容 / B細胞分化 / 授乳期 / 遺伝子発現制御 / 妊娠・授乳期における免疫細胞分化 / T, B細胞分化 / 免疫反応 / T細胞分化 / 妊娠 / 授乳 / 胸腺 / 骨髄 / 免疫応答

研究開始時の研究の概要

妊娠中は非自己である胎児に対する拒絶反応が抑制されており、これを母体の免疫寛容と呼ぶ。妊娠・授乳期ではT細胞を産生する胸腺が萎縮し、骨髄のB細胞も減少し、ナイーブT、B細胞の供給が障害される。一方、妊婦でのワクチン反応は正常であり、単純な免疫抑制状態とは言えず、妊娠による免疫寛容の本態は明らかでない。本研究は、“妊娠・授乳期でのT, B細胞の分化や免疫応答の変動による免疫寛容の本態の解明とその分子機構を明らかにする”ことを目的とし、その為に妊娠・授乳期における免疫応答の変動を検証し、母体の免疫寛容の基盤を解明する。

研究成果の概要

妊娠中は非自己である胎児に対する拒絶反応が抑制されており母体の免疫寛容と呼ばれる。妊娠・授乳期ではT細胞を産生する胸腺が萎縮しナイーブT、B細胞の供給が障害されるがその分子機構は明らかでない。そこで授乳期におけるT, B細胞の分化障害を検定するために、体外受精（IVF)によりメスマウスを妊娠させ、離乳期の骨髄B細胞分化の解析を行った。興味深いことに授乳期のメスマウスではpre-B細胞が顕著に減少することがわかった。そこでpre-B細胞を集めて遺伝子発現解析を行った。結果、複数の遺伝子の発現の変動を認め、GO解析からは炎症や感染に関わる遺伝子群の発現上昇を認めた。今後更なる解析を進めていきたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

妊娠期のリンパ球分化減少はよく知られているが、授乳期でのB細胞分化障害については殆ど知られていない。本研究により新たなリンパ球分化の抑制機構、そして免疫寛容の分子機構を解明し、将来的にはアレルギー反応の抑制や自己免疫疾患の新規治療へと繋げていきたい。そういう意味で、学術的だけでなく社会的にも意義の深い研究となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of lymphoid-myeloid lineage bias through regnase-1/3-mediated control of Nfkbiz (2024)
  • 著者名/発表者名: 3.Uehata T, Yamada S, Ori D, Vandenbon A, Giladi A, Jelinski A, Murakawa Y, Watanabe H, Takeuchi K, Toratani K, Mino T, Kiryu H, Standley DM, Tsujimura T, IkawaT, Kondoh G, Landthaler M, Kawamoto H, Rodewald HR, Amit I, Yamamoto R, Miyazaki M, Takeuchi O
  • 雑誌名: Blood 巻: 143 号: 3 ページ: 243-257
  • DOI: 10.1182/blood.2023020903
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liver type 1 innate lymphoid cells lacking IL-7 receptor are a native killer cell subset fostered by parenchymal niches (2023)
  • 著者名/発表者名: Asahi Takuma、Abe Shinya、Cui Guangwei、Shimba Akihiro、Nabekura Tsukasa、Miyachi Hitoshi、Kitano Satsuki、Ohira Keizo、Dijkstra Johannes M、Miyazaki Masaki、Shibuya Akira、Ohno Hiroshi、Ikuta Koichi
  • 雑誌名: eLife 巻: 12 ページ: 1-22
  • DOI: 10.7554/elife.84209
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic cell-derived IL-15 supports NK cell development in scattered and clustered localization within the bone marrow (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe Shinya、Asahi Takuma、Hara Takahiro、Cui Guangwei、Shimba Akihiro、Tani-ichi Shizue、Yamada Kohei、Miyazaki Kazuko、Miyachi Hitoshi、Kitano Satsuki、Nakamura Naotoshi、Kikuta Junichi、Vandenbon Alexis、Miyazaki Masaki、Yamada Ryo、Ohteki Toshiaki、Ishii Masaru、Sexl Veronika、Nagasawa Takashi、Ikuta Koichi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 9 ページ: 113127-113127
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113127
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The E-Id axis specifies adaptive and innate lymphoid lineage cell fates (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Masaki、Miyazaki Kazuko
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 172 号: 5 ページ: 259-264
  • DOI: 10.1093/jb/mvac068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The E-Id Axis Instructs Adaptive Versus Innate Lineage Cell Fate Choice and Instructs Regulatory T Cell Differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Reiko、Miyazaki Kazuko、Miyazaki Masaki
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 1-12
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.890056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] To B or not to B. That is the question. (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮崎正輝
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演