メモリーT細胞の疲弊化の分子機構の解明とそのリプログラム法の開発

• 研究課題/領域番号: 22K19444
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 吉村 昭彦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90182815)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / T細胞 / 免疫記憶 / 疲弊 / 転写因子 / CAR-T

研究開始時の研究の概要

記憶T細胞は慢性炎症や腫瘍環境では持続的な抗原刺激と何らかの環境因子によって疲弊状態(exhaustion)に陥る。結果的に疲弊化はがんにおける免疫チェックポイント療法の感受性を下げることになる。本研究は、メモリーT細胞の最終分化段階である「疲弊」の分子メカニズムを明らかにするとともに、これを解除ないし分化転換（リプログラミング）する方法を開発するものである。具体的には転写因子NR4aを中心に、腫瘍特異的な疲弊化メモリーT細胞を用いて疲弊化に重要な遺伝子を破壊ないし強制発現して、幹細胞性をもつステムセルメモリーT細胞(Tscm)に転換させる方法を開発する。

研究成果の概要

記憶T細胞は腫瘍免疫で中心的な役割を担っているが、腫瘍環境の中でT細胞は疲弊化し十分な抗腫瘍効果を発揮できない。我々はT細胞疲弊の中心的な役割を担う転写因子NR4aファミリーを発見した。本研究では遺伝子改変マウスと単一細胞RNAシークエンシング法を活用してNR4aがT細胞メモリー分化にどのような影響を与えるのか、またNR4aを欠損することで疲弊を解除し若いメモリーT細胞へリプログラム可能かを検証した。その結果NR4aの欠損により疲弊が抑制されるばかりでなくT細胞が若いメモリーに転換する可能性を示すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで不明であったT細胞疲弊の分子機構の一端がNR4aを中心に初めて明らかにされた。さらにNR4aを阻害することで疲弊を解除するだけでなく、若いメモリーT細胞に転換できることを示たことは、T細胞分化の基礎研究のみならず、NR4aが抗腫瘍免疫の強力な標的分子になりうることを示せた意義は大きい。

研究成果

• [国際共同研究] University de Sherbrooke(カナダ)
• [国際共同研究] Massachusetts Institute of Technology(米国)
• [国際共同研究] Massachusetts Institute of Technology(米国)
• [国際共同研究] University de Sherbrooke(カナダ)
• [雑誌論文] NR4a1/2 deletion promotes accumulation of TCF1+ stem-like precursors of exhausted CD8+ T cells in the tumor microenvironment (2024)
  • 著者名/発表者名: Srirat Tanakorn、Hayakawa Taeko、Mise-Omata Setsuko、Nakagawara Kensuke、Ando Makoto、Shichino Shigeyuki、Ito Minako、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 43 号: 3 ページ: 113898-113898
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting abatacept-resistant T-helper-17 cells by aldehyde dehydrogenase inhibition (2024)
  • 著者名/発表者名: Tokifuji Yukiko、Hayabuchi Hodaka、Sasaki Takashi、Hara-Chikuma Mariko、Hirota Keiji、Takahashi Hayato、Amagai Masayuki、Yoshimura Akihiko、Chikuma Shunsuke
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 号: 1 ページ: 108646-108646
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.108646
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant expression of suppressor of cytokine signaling (<scp>SOCS</scp>) molecules contributes to the development of allergic diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Jafarzadeh Abdollah、Chauhan Prashant、Nemati Maryam、Jafarzadeh Sara、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: Clinical &amp; Experimental Allergy 巻: 53 号: 11 ページ: 1147-1161
  • DOI: 10.1111/cea.14385
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SOCS3 deletion in effector T?cells confers an anti-tumorigenic role of IL-6 to the pro-tumorigenic cytokine (2023)
  • 著者名/発表者名: Mise-Omata Setsuko、Ando Makoto、Srirat Tanakorn、Nakagawara Kensuke、Hayakawa Taeko、Iizuka-Koga Mana、Nishimasu Hiroshi、Nureki Osamu、Ito Minako、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 8 ページ: 112940-112940
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA-damaged podocyte-CD8 T?cell crosstalk exacerbates kidney injury by altering DNA methylation (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Ran、Hishikawa Akihito、Chikuma Shunsuke、Yoshimura Akihiko、Sasaki Takashi、Hashiguchi Akinori、Abe Takaya、Tokuhara Tomoko、Yoshimoto Norifumi、Nishimura Erina Sugita、Hama Eriko Yoshida、Azegami Tatsuhiko、Nakayama Takashin、Hayashi Kaori、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 4 ページ: 112302-112302
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112302
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SOCS1 Deficiency Promotes Hepatocellular Carcinoma via SOCS3-Dependent CDKN1A Induction and NRF2 Activation (2023)
  • 著者名/発表者名: Khan, M. G. M., N. Boufaied, M. Yeganeh, R. Kandhi, S. Petkiewicz, A. Sharma, A. Yoshimura, G. Ferbeyre, D. P. Labb, S. , S. Ramanathan, and S. Ilangumaran.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 15 号: 3 ページ: 905-905
  • DOI: 10.3390/cancers15030905
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential roles of the transcription factor NR4A1 in regulatory T cell differentiation under the influence of immunosuppressants (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Sekiya, Hidenori Kasahara, Ryo Takemura, Shinya Fujita, Jun Kato, Noriko Doki, Yuta Katayama, Yukiyasu Ozawa, Satoru Takada, Tetsuya Eto, Takahiro Fukuda, Tatsuo Ichinohe, Minoko Takanashi, Makoto Onizuka, Yoshiko Atsuta, Shinichiro Okamoto, Akihiko Yoshimura, Satoshi Takaki, Takehiko Mori
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: in press 号: 9 ページ: 2122-2130
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Memory B Cells and Memory T Cells Induced by SARS-CoV-2 Booster Vaccination or Infection Show Different Dynamics and Responsiveness to the Omicron Variant (2022)
  • 著者名/発表者名: Mise-Omata, S., M. Ikeda, M. Takeshita, Y. Uwamino, M. Wakui, T. Arai, A. Yoshifuji, K. Murano, H. Siomi, K. Nakagawara, M. Ohyagi, M. Ando, N. Hasegawa, H. Saya, M. Murata, K. Fukunaga, H. Namkoong, X. Lu, S. Yamasaki, and A. Yoshimura.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 209 号: 11 ページ: 2104-2113
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blocking PD-L1-PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang, T. W., Y. Johmura, N. Suzuki, S. Omori, T. Migita, K. Yamaguchi, S. Hatakeyama, S. Yamazaki, E. Shimizu, S. Imoto, Y. Furukawa, A. Yoshimura, and M. Nakanishi
  • 雑誌名: Nature 巻: 611 号: 7935 ページ: 358-364
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05388-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 細胞の疲弊と老化を司る転写因子 NR4a (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦
  • 学会等名: ゲノム創薬・創発フォーラム 第12回シンポジウム
• [学会発表] Molecular Mechanism of Immunological Tolerance by SOCS and NR4a (2023)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: 4th International Conference on Cell and Experimental Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] he role of NR4a transcription factors in regulating the fate and function of regulatory T cells and cytotoxic T cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: Finnish Japanese joint symposium 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] サイトカインシグナル制御のrevisit (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦
  • 学会等名: 第60回日本消化器免疫学会総会 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] NR4aを標的としたT細胞疲弊の解除 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦
  • 学会等名: 第13回シグナルネットワーク研究会
  • 招待講演
• [学会発表] T細胞の疲弊と老化を司る転写因子; NR4a (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦
  • 学会等名: ゲノム創薬・創発フォーラム第12回シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] SOCS, SPRED and NR4a:Negative regulators of cytokine signaling and transcription in immune tolerance (2022)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: ICIS2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NR4aによるT細胞疲弊機構とその解除による抗腫瘍免疫増強 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦、安藤眞、Tanakorn Srirat
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] T細胞の老化、疲弊化と疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦
  • 学会等名: 国際個別化医療学会第27回学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] T細胞疲弊の解除による抗腫瘍効果増強 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉村 昭彦, 安藤 眞, 中川原 賢亮, 三瀬 節子
  • 学会等名: 第43回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [図書] 免疫「超」入門 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉村昭彦
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: 講談社
  • ISBN: 4065340373
• [図書] Advances in Immunology, Vol.157 (2023)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura他
  • 総ページ数: 198
  • 出版者: ACADEMIC PRESS, INC.
  • ISBN: 9780443193286
• [備考] がんに対して悪玉サイトカインであるIL-6の作用を善玉に変えることに成功
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2023/8/17/28-144531/
• [備考] 疲弊したT細胞を若返らせ、強い抗腫瘍効果をもつT細胞の作製に成功
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2021/10/20/28-83203/