ディスバイオーシスによる炎症病態形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22K19445
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 粘膜バリア / 腸内細菌 / ディスバイオーシス

研究開始時の研究の概要

主要な炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）は、原因不明の希少難治性疾患であり、現時点では完治させる内科的療法は存在しない。炎症性腸疾患患者では腸内細菌の異常が顕著であるが、疾患発症との関わりについては未だ不明な点が多いのが現状である。そこで、本研究ではマウスモデルを用いて、腸内細菌の異常による炎症形成機構について解析を行う。本研究を推進することで、炎症性腸疾患の予防または治療法の開発に貢献する。

研究実績の概要

主要な炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease: IBD）であるクローン病と潰瘍性大腸炎は、原因不明の希少難治性疾患である。IBD患者では腸内細菌の異常（ディスバイオーシス）が顕著である。そのためディスバイオーシスが疾患の増悪因子と見なされてきたが、その病態メカニズムは長年に亘り未解決である。IBD患者ではディスバイオーシスに伴い、粘膜バリア機能の低下が観察される。申請者は、異なる飼育場から出荷された同一系統のマウスが、異なる大腸炎感受性を示すことを見出している。そこで本研究では生育環境による腸内細菌の違いに着目して、ディスバイオーシスが腸炎感受性に与える影響を検証した。
昨年度までに、これらの二つの飼育場由来のマウスの粘膜バリア機能を検証した結果、腸炎高感受性マウスでは、低感受性マウスと比較してバリア機能の低下が観察され、また腸内細菌にも顕著な違いが認められている。そこで、バリア低下を招く細菌種の同定をおこなうために、腸炎高感受性マウスの糞便を複数の培地で嫌気性培養を実施し、細菌ライブラリーを作出した。In vitroにおいてバリア評価試験系を構築し、単離した本ライブラリーのスクリーニングを行ったところ、特定のライブラリーに活性が認められた。そこで、本ライブラリーを希釈して寒天培地で培養して複数のコロニーを取得した。これらのコロニーについて単離培養を行い、バリア評価試験系で活性を評価し、16S rRNA遺伝子解析により菌種の同定を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Purified diet affects intestinal epithelial proliferation and barrier functions through gut microbial alterations (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shiratori, Kisara M Hattori, Kazuaki Nakata, Takuma Okawa, Seiga Komiyama, Yusuke Kinashi, Yuma Kabumoto, Yuria Kaneko, Motoyoshi Nagai, Tomoko Shindo, Nobuko Moritoki, Yuki I Kawamura, Taeko Dohi, Daisuke Takahashi, Shunsuke Kimura, Koji Hase
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 36 (5) 号: 5 ページ: 223240-223240
  • DOI: 10.1093/intimm/dxae003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MZB1-mediated IgA secretion suppresses the development and progression of colorectal cancer triggered by gut inflammation. (2024)
  • 著者名/発表者名: Tang Y, Hase K, Wang JY et al.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol. 巻: e-publication 号: 3 ページ: 450-460
  • DOI: 10.1016/j.mucimm.2023.12.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] α-Glucosidase inhibitors boost gut immunity by inducing IgA responses in Peyer’s patches (2023)
  • 著者名/発表者名: Hattori-Muroi Kisara、Naganawa-Asaoka Hanako、Kabumoto Yuma、Tsukamoto Kei、Fujisaki Yosuke、Fujimura Yumiko、Komiyama Seiga、Kinashi Yusuke、Kato Miki、Sato Shintaro、Takahashi Daisuke、Hase Koji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1277637-1277637
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1277637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safe and efficient oral allergy immunotherapy using one-pot-prepared mannan-coated allergen nanoparticles (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Shunyi、Toriumi Hiroki、Takahashi Daisuke、Kamasaki Tomoko、Fujioka Yoichiro、Nagatoishi Satoru、Li Jinting、Liu Yiwei、Hosokawa Takanatsu、Tsumoto Kouhei、Ohba Yusuke、Katayama Yoshiki、Murakami Daisuke、Hase Koji、Mori Takeshi
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 303 ページ: 122381-122381
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2023.122381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gut microbiota-derived lipid metabolites facilitate regulatory T cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiratori Hiroaki、Oguchi Hiroyuki、Isobe Yosuke、Han Kyu-Ho、Sen Akira、Yakebe Kyosuke、Takahashi Daisuke、Fukushima Michihiro、Arita Makoto、Hase Koji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 8903-8903
  • DOI: 10.1038/s41598-023-35097-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary iodine attenuates allergic rhinitis by inducing ferroptosis in activated B cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Hase K et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 13 号: 1 ページ: 5398-5398
  • DOI: 10.1038/s41598-023-32552-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸内代謝物によるストレス性下痢症誘導機構の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二, 石原成美, 木村俊介
  • 学会等名: 日本薬学会 第144回年会
  • 招待講演
• [学会発表] The pathological link between the intestinal immune system and autoimmune disorders. (2024)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: 5th CSI/JSI/KAI Joint Symposium on Immunology“Frontier in Immunology Research in the Aftermath of the Pandemic”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 病は腸から！知られざる腸内細菌・腸管免疫の功罪. (2024)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 新適塾「未来創薬への誘い」第64回
  • 招待講演
• [学会発表] The pathological link between the intestinal immune system and autoimmune disorders. (2023)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: The 32nd Hot Spring Harbor International Symposium “Recent Advances in Cell Biology and Immunology”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌由来のレチノイン酸～腸管免疫制御における潜在的役割. (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: おかやまバイオアクティブ研究会第６３回シンポジウム・日本レチノイド研究会 第３４回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Establishment of oral tolerance requires nutritional signals. (2023)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: The 21st Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルによるリンパ球の腸-_髄連関の制御. (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 第23回Pharmaco-Hematology シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 母体腸内細菌による世代を超えた病態制御. (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 第55回日本動脈硬化学会.
  • 招待講演