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B型肝炎ウイルス感染病態研究のためのマウスモデルの挑戦的構築

研究課題

研究課題/領域番号 22K19447
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
研究機関公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 (2023)
国立感染症研究所 (2022)

研究代表者

村松 正道  公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(副センター長・部長クラス) (20359813)

研究分担者 若江 亨祥  国立感染症研究所, ウイルス第二部, 主任研究官 (70638303)
塩田 智之  公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(上席・主任研究員クラス) (80616144)
研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワードB型肝炎ウイルス / マウスモデル / ウイルス / B型肝炎 / ウイルス複製 / 感染受容体 / hepatitis B virus / mouse / tropism / host factors
研究開始時の研究の概要

B型肝炎ウイルス(HBV) は、ヒトを宿主とするウイルスでありマウスには感染しない。HBV感染症で最も問題となるのは、肝硬変や肝細胞癌などの重症肝疾患である。この病態を実験的に解明するためには動物モデルが欠かせないが、現在実用的な動物モデルがない。本研究では、HBV複製を支える上でヒト肝細胞には存在するが、マウス肝細胞に欠けている宿主因子を見つけ、それをマウス肝細胞に補填することで、HBVマウス感染モデルを作ることを目指す。

研究実績の概要

HBV病態解析や抗ウイルス剤の開発に必要なマウスモデルを作成することを目標にしている。特にHBVの感染が可能なマウスモデルの開発に注力している。
2023年度は、宿主因子側からのアプローチを行った。
マウスが、HBVを感染許容しない理由としては、感染受容体NTCPのようにウイルスの生活環を支えるヒト因子がマウス肝細胞には存在しない可能性と、逆にマウスにHBVに対しての強力な抗ウイルス因子が発現している可能性が考えられる。既報論文によると細胞融合の実験等から、後者よりは前者の可能性が高いと考えられている。HBVゲノムをマウス細胞に導入する研究から、マウス肝細胞ではHBVゲノムから遺伝子発現からウイルス粒子の放出までは問題なく観察されるが、核へのcccDNAの形成が見られていないと論文報告されている。ヌクレオキャップシドの核への輸送やさらに脱核後rcDNAの核内放出のプロセスがマウス細胞では起こっていないことが想定された。そこで2023年度は核輸送タンパクがマウス細胞では機能していないと考え、ヒトの肝細胞で発現している核輸送タンパクを候補因子として、マウス肝細胞に強制発現を行った。しかし、残念ながらどの核輸送タンパクもマウス細胞でのHBV複製を支持しなかった。ウイルス因子側のアプローチとしては、サロゲートウイルスであるD型肝炎ウイルスをマウスで感染実験するためのプラットフォームも準備中である(HBVサロゲート感染モデルの構築)。関連してヒトNTCPトランスジェニックも順当に系統の樹立が進んだ。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現時点では、まだマウス肝細胞にHBV感染性を付与する因子は同定できていないが、HBVサロゲート感染動物モデルの構築は順当に進んでいる。少なくと、HDVウイルスをマウスに感染させることに成功しており、またその感染はNTCP依存的HDV/HBV阻害剤であるMyrculdex B で阻害可能であることを確認している。このサロゲートモデルで、創薬の評価の構築やHBV/HDV重複感染モデルにおける病態研究が可能になることを期待する。

今後の研究の推進方策

マウスにHBV感染能力を付与する因子の探索は、培養細胞の系を中心に引き続き継続する。
一方、マウスモデルは、創薬標的や病態解析はトランスジェニックやHBVレプリコンモデル、サロゲートウイルス(HDV)で着実に成果が上がっているので着実に進める。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Structural basis of hepatitis B virus receptor binding2024

    • 著者名/発表者名
      Asami Jinta、Park Jae-Hyun、Nomura Yayoi、Kobayashi Chisa、Mifune Junki、Ishimoto Naito、Uemura Tomoko、Liu Kehong、Sato Yumi、Zhang Zhikuan、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Drew David、Iwata So、Shimizu Toshiyuki、Watashi Koichi、Park Sam-Yong、Nomura Norimichi、Ohto Umeharu
    • 雑誌名

      Nature Structural & Molecular Biology

      巻: 31 号: 3 ページ: 447-454

    • DOI

      10.1038/s41594-023-01191-5

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] A versatile method to profile hepatitis B virus DNA integration2023

    • 著者名/発表者名
      Fukano Kento、Wakae Kousho、Nao Naganori、Saito Masumichi、Tsubota Akihito、Toyoshima Takae、Aizaki Hideki、Iijima Hiroko、Matsudaira Takahiro、Kimura Moto、Watashi Koichi、Sugiura Wataru、Muramatsu Masamichi
    • 雑誌名

      Hepatology Communications

      巻: 7 号: 12

    • DOI

      10.1097/hc9.0000000000000328

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Selective inhibition of hepatitis B virus internalization by oxysterol derivatives2023

    • 著者名/発表者名
      Oshima Mizuki、Stappenbeck Frank、Ohashi Hirofumi、Iwamoto Masashi、Fukano Kento、Kusunoki Atsuto、Zheng Xin、Wang Feng、Morishita Ryo、Aizaki Hideki、Suzuki Ryosuke、Muramatsu Masamichi、Kuramochi Kouji、Sureau Camille、Parhami Farhad、Watashi Koichi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 675 ページ: 139-145

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.07.014

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] B型肝炎ウイルスゲノム挿入の新規検出技術を応用した肝がん再発予測マーカーの開発2023

    • 著者名/発表者名
      深野顕人, 若江亨祥, 直亨則, 斎藤益満, 豊嶋孝恵, 坪田昭人, 相崎英樹, 松平崇弘, 木村基, 渡士幸一, 杉浦亙, 村松正道
    • 学会等名
      日本ウイルス学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 胆汁酸トランスポーターNTCPによるB型肝炎ウイルス認識の構造基盤2023

    • 著者名/発表者名
      浅見仁太, PARK Jae-Hyun, 野村弥生, 石本直偉士, 小林ちさ, 御舩淳紀, 植村智子, LIU Kehong, 佐藤有美, 村松正道, 脇田隆字, DREW David, 渡士幸一岩田想, 清水敏之, PARK Sam-Yong, 野村紀通, 大戸梅治
    • 学会等名
      日本薬学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝発癌へ寄与するB型肝炎ウイルスゲノム挿入の新規検出法の確立2023

    • 著者名/発表者名
      深野顕人, 若江亨祥, 直亨則, 斎藤益満, 豊嶋孝恵, 坪田昭人, 相崎英樹, 松平崇弘, 木村基, 渡士幸一, 杉浦亙, 村松正道
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] B型肝炎ウイルスゲノム挿入の新規検出法の確立2022

    • 著者名/発表者名
      深野 顕人, 若江 亨祥, 直 亨則, 斎藤 益満, 豊嶋 孝恵, 坪田 昭人, 相崎 英樹, 松平 崇弘, 木村 基, 渡士 幸一, 杉浦 亙, 村松 正道
    • 学会等名
      第69回日本ウイルス学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-07-05   更新日: 2024-12-25  

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