| 研究課題/領域番号 |
22K19467
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
北嶋 俊輔 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞生物部, 研究員 (90566465)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | cGAS / 新規リン酸化 / リン酸化 / オートファジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
cGASは、微小核内の二本鎖DNAに直接結合し、1型インターフェロン分泌を誘導するセカンドメッセンジャーである2’3’cGAMPを産生するとともに、マイクロヌクレオファジーと呼ばれる選択的オートファージーの受容体として微小核分解にも寄与することが報告された。本研究では、これまでに研究代表者が見出した微小核誘導時に出現する機能不明なcGASのリン酸化が、cGASによる微小核の認識および分解に寄与するという仮説のもと、リン酸化部位の特定と責任キナーゼの同定、さらにはGASの新規リン酸化が微小核の動態および抗腫瘍免疫に与える影響を検討する。
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| 研究成果の概要 |
これまでに研究代表者は、紡錘体形成阻害により誘導される微小核が細胞質内の異所性DNAとしてcGASに認識されることで抗ウイルス応答/抗腫瘍免疫経路を誘導することを明らかにした。さらに本研究では、微小核出現時に、これまでに報告されていない機能不明なcGASのリン酸化が出現することを見出した。またPhostag技術を用いて、様々な実験条件下でのリン酸化cGASの誘導効率を解析し、新規リン酸化が最も効率よく検出できる培養条件の設定、タンパク回収条件の設定、リン酸化部位同定のための免疫沈降に使用するタグなどを決定した。今後、リン酸化プロテオームによりリン酸化部位を特定しその機能を解析する予定である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん細胞において染色体不分離に伴い発生する微小核は核膜の修復能力が低く、内包する染色体が細胞質に露出することで、cGAS依存的に抗腫瘍免疫を誘導する。微小核の一部はその後消失することが知られているが、その制御機構はほとんど解明されていない。本研究では、研究代表者らが見出した微小核誘導時に出現する機能不明なcGASのリン酸化が、cGASによる微小核の認識および分解に寄与するという仮説のもと、新規リン酸化部位を特定し、微小核とcGASとの相互作用やその下流シグナルである抗ウイルス応答/抗腫瘍免疫経路への影響を解明することで、自己DNA依存的な免疫応答機構に関する新たな知見が得ることができる。
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