グアニン四重鎖による翻訳制御に潜むがん細胞選択的な脆弱性

• 研究課題/領域番号: 22K19469
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清宮 啓之 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: グアニン四重鎖 / 翻訳制御 / 抗悪性腫瘍薬 / 薬剤反応性 / 効果予測バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

テロメアに代表されるグアニンリッチな塩基配列は、グアニン四重鎖（G4）という高次構造を形成する。G4はがん関連遺伝子のプロモーター領域や5’非翻訳領域にも多く存在するといわれている。本研究は、G4リガンドと呼ばれるG4安定化化合物でがん細胞内のG4を安定化したときに、難治がんを含む特定のがん細胞でのみ強力な制がん効果が得られるのはなぜか、特にRNA G4の安定化による翻訳阻害に焦点を当て、細胞特異的脆弱性の分子基盤を明らかにすることを目的とする。本研究のねらいを達成することで、核酸のかたちを標的としたがん精密医療への道が拓かれると期待される。

研究成果の概要

グアニン四重鎖（G4）安定化化合物（G4リガンド）による翻訳抑制の標的特異性と制がん分子機構の解明を目指し、以下の成果を得た。まず、G4リガンド感受性がん細胞にG4リガンドを処理したときに絶対量が減少または翻訳効率が低下するタンパク質群は、遺伝子コード鎖の5’非翻訳領域におけるG4形成配列密度が高いことが判明した。これらのタンパク質群には翻訳やリボソーム生合成に関与する因子が多く含まれており、G4リガンドを処理したがん細胞株では時間依存的にタンパク質生合成が抑制されることが見出された。以上より、G4リガンドはRNA G4を過度に安定化することで翻訳を抑制し、制がん効果を発揮すると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、G4の安定化はゲノムワイドな翻訳抑制をもたらすことが明らかとなった。バクテリアではゲノムからG4形成配列が進化の過程で排除されている一方、真核生物では多数のG4形成配列が出現するとともにG4を解消するヘリカーゼなどが発達していることを考え合わせると、G4はゲノム機能のfine tunerとして働くものと考察される。一方、医療への応用面では、本研究で得られた知見は G4を標的とした新規がん治療薬開発のための基盤概念になると期待される。とりわけ、G4リガンド感受性のがん細胞には肺がん・膵がん・神経膠芽腫などの難治がんが多く含まれており、本研究成果の社会的意義は大きいと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Universite Claude Bernard Lyon 1/Universite de Lyon/PSL Research University(フランス)
• [雑誌論文] BET protein dependent E2F pathway activity confers bell-shaped type resistance to tankyrase inhibitors in APC-mutated colorectal cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Morino Shun、Mashima Tetsuo、Shirai Fumiyuki、Nagayama Satoshi、Katayama Ryohei、Seimiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 584 ページ: 216632-216632
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>Interleukin‐4 induced 1</scp>‐mediated resistance to an immune checkpoint inhibitor through suppression of <scp>CD8</scp>⁺ T cell infiltration in melanoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirose Shiho、Mashima Tetsuo、Yuan Xunmei、Yamashita Makiko、Kitano Shigehisa、Torii Shinichi、Migita Toshiro、Seimiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 3 ページ: 791-803
  • DOI: 10.1111/cas.16073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glutamine deficiency drives transforming growth factor‐β signaling activation that gives rise to myofibroblastic carcinoma‐associated fibroblasts (2023)
  • 著者名/発表者名: Mezawa Yoshihiro、Wang Tingwei、Daigo Yataro、Takano Atsushi、Miyagi Yohei、Yokose Tomoyuki、Yamashita Toshinari、Yang Liying、Maruyama Reo、Seimiya Hiroyuki、Orimo Akira
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 11 ページ: 4376-4387
  • DOI: 10.1111/cas.15955
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] APC/PIK3CA mutations and β-catenin status predict tankyrase inhibitor sensitivity of patient-derived colorectal cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Chen M, Mashima T, Oishi T, Muramatsu Y, Seto Y, Takamatsu M, Kawata N, Morino S, Nakamura A, Inaba S, Yuan X, Maruyama K, Suzuki M, Sato A, Yoshida H, Jang MK, Mizutani A, Takeuchi K, Yamaguchi K, Shirai F, Nagayama S, Katayama R, Seimiya H
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 130 号: 1 ページ: 151-162
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02484-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] YBX1 Regulates Satellite II RNA Loading into Small Extracellular Vesicles and Promotes the Senescent Phenotype (2023)
  • 著者名/発表者名: Chiba Masatomo、Miyata Kenichi、Okawa Hikaru、Tanaka Yoko、Ueda Koji、Seimiya Hiroyuki、Takahashi Akiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 22 ページ: 16399-16399
  • DOI: 10.3390/ijms242216399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of EMT in the DNA damage response, double‐strand break repair pathway choice and its implications in cancer treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Moyret‐Lalle Caroline、Prodhomme Melanie K、Burlet Delphine、Kashiwagi Ayaka、Petrilli Virginie、Puisieux Alain、Seimiya Hiroyuki、Tissier Agnes
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 7 ページ: 2214-2223
  • DOI: 10.1111/cas.15389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アカデミアがん創薬における計算化学の活用 (2024)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 日本学術会議・日本薬学会主催シンポジウム「AIが拓く創薬と医療の未来」
  • 招待講演
• [学会発表] Crossroads of telomere biology and anticancer drug discovery (2023)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: 2023 NSFC-CAS-JSPS Forum, Translational Medicine and Innovative Drug Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アカデミア創薬の臨界点と産学連携への期待 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of tankyrase inhibitors and G-quadruplex-stabilizers as innovative cancer medicines (2023)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, H.
  • 学会等名: International Charles Heidelberger Symposium on Cancer Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 制がん性グアニン四重鎖リガンドによるRNA G4を標的としたストレス応答機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 椎野剛瑠, 岡部幸子, 茂木優奈, 旦慎吾, 新家一男, 清宮啓之
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] がんのテロメアパラドクスを駆動する四重鎖核酸 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之, 山本菜摘, 岡本啓治, 藤原理恵, 犬山慶輔, 右田敏郎, 馬島哲夫
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] グアニン四重鎖リガンドによるタンパク質生合成の阻害 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡部幸子, 茂木優奈, 中西忠也, 馬悦, 新家一男, 長澤和夫, 清宮啓之
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 制がん性グアニン四重鎖リガンドによるタンパク質生合成の阻害 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡部幸子、茂木優奈、中西忠也、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 2022年度新学術変革領域研究学術研究支援基盤形成先端モデル動物支援プラットフォーム「成果発表会」
• [学会発表] 制がん性グアニン四重鎖リガンドによるタンパク質生合成の阻害 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡部幸子，新家一男，長澤和夫，清宮啓之
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がんの特性に基づく創薬の進歩 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がんのテロメアパラドクスを駆動する自然免疫システム (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本菜摘、岡本啓治、藤原理恵、犬山慶輔、右田敏郎、馬島哲夫、清宮啓之
  • 学会等名: 文部科学省学術変革領域研究先端モデル動物支援プラットフォーム2022年度若手支援技術講習会
• [学会発表] 制がん性グアニン四重鎖リガンドの薬力学的バイオマーカーとしてのミトコンドリアRNAの発現変動 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡部幸子，新家一男，長澤和夫，清宮啓之
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] テロメアから始まるがん創薬 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 広島大学大学院医系科学研究科薬科学特論・特講講義セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] テロメアを起点としたがん創薬 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: レドックスR&D戦略委員会 第２回企画シンポジウム「老化制御およびテロメア研究の新基軸」
  • 招待講演