| 研究課題/領域番号 |
22K19473
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 愛知県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | オンコメタボライト / metabolite / KRAS / 耐性 / 分子標的薬耐性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
オンコメタボライトは、がん細胞において特徴的にみられる代謝産物である。オンコメタボライトは、遺伝子の転写調節のひとつであるエピジェネティクスに関与するほか、酸化ストレス応答の恒常的な活性化などを引き起こす。これまでオンコメタボライトは、代謝酵素が変異などにより機能異常をきたすことにより、異常蓄積し悪性化に関与すると考えられてきた。しかし、近年、がんのドライバー遺伝子異常がオンコメタボライトを介して代謝経路をリプログラミングすることが示唆されている。本課題では、分子標的薬の耐性にオンコメタボライトが果たす役割を解明し、将来的な新規治療開発の糸口をつかむことを目指す。
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| 研究実績の概要 |
前年度までに腫瘍細胞から分泌されるオンコメタボライトを評価し、そのうちの一種類が分子標的薬耐性に関わることを明らかにしていた。本年度は、オンコメタボライトが腫瘍周囲環境に与える影響を評価し、免疫細胞のひとつにおいて、腫瘍細胞と免疫細胞が接触すると、オンコメタボライトの受容体の発現が上昇し、当該細胞種の機能を抑制することを明らかにした。すなわち、腫瘍細胞から放出されるオンコメタボライトが腫瘍微小環境で免疫環境を抑制することを示している。オンコメタボライトの受容体の発現調節機構について解析を始めるとともに、ノックアウトマウスの作成を開始した。また、前年度は胸水についてメタボローム解析を行っていたが、正常血液についてもメタボローム解析を行い比較したところ、12種類のメタボライトが胸水で上昇していることが判明した。これらのメタボライトについて、腫瘍細胞に添加を行ったところ、複数のメタボライトが分子標的薬耐性に関与する結果を得た。そのため、これらのメタボライトが、腫瘍周囲環境に存在する各種細胞種のいずれから産生されているかを調べている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年、in vivoの実験を行う予定であったが、ノックアウトマウスの作成に時間を要した。年度末にはホモのノックアウトマウスが誕生しており、次年度にはin vivoの実験が開始できる予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は最終年度である。オンコメタボライトの受容体をノックアウトしたマウスを得たことにより、候補のオンコメタボライトが腫瘍微小環境に与える影響を空間的遺伝子発現により明らかにするとともに、治療薬耐性の解除につながるか検討する予定である。
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