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神経難病ALSにおけるTDP-43凝集体の生体分子イメージング法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K19490
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分52:内科学一般およびその関連分野
研究機関京都大学

研究代表者

小野 正博  京都大学, 薬学研究科, 教授 (80336180)

研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2024年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワードTDP-43 / イメージング / ALS
研究開始時の研究の概要

近年,筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)患者脳においてTDP-43タンパク質(細胞核に局在するRNA結合タンパク質)が細胞質へ漏出し,異常に凝集・蓄積することが報告されている.したがって,ALSにおけるTDP-43タンパク質の異常蓄積は,ALSの病態解明および治療のための重要な標的分子と考えられる.本研究では,ALS患者脳内に発現するTDP-43凝集体を標的とした新規PET/SPECT用核医学イメージングプローブを開発し,その生体内での可視化を目的とする.

研究実績の概要

本年度は,TDP-43標的核医学イメージングプローブの開発に向けて, プローブ候補化合物の設計・合成を行った。これまでに申請者は,βシート構造を有するアミロイドβ,タウ,αシヌクレイン凝集体に結合性を示すプローブの開発を行ってきた(Ono et al., Med Chem Commun, 6, 391-402, 2015).これら化合物およびその誘導体は,βシート構造を有するTDP-43凝集体にも結合性を示すことが期待される(Shuster et al., J Phys Chem B, 125, 3781-9, 2021).そこで本研究では,申請者らがアミロイドβ凝集体に結合性を示すことを報告しているBODIPY誘導体のBAP-1 (Ono et al., ACS Chem Neurosci, 3, 319-24, 2012)をリード化合物として選択し,様々なBODIPY誘導体を設計・合成した.合成したBODIPY誘導体とアミロイドβ凝集体との結合性を評価したところ、凝集度に依存した蛍光強度の上昇が確認されるという興味深い結果が得られた.また,BAP-1およびBODIPY誘導体に関して,既報のTDP-43凝集体(7PY2)(Arseni et al., Nature, 2022, 601, 139-43)とのドッキングシミュレーションを行ったところ,高い結合性を示唆する結果が得られた.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TDP-43凝集体を含むアミロイド結合性を有する候補化合物の設計・合成を行うことができた。

今後の研究の推進方策

TDP-43凝集体を含むアミロイド凝集体と合成した候補化合物のドッキングシミュレーションを行い、さらに効率的な化合物探索を行う。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] In Vivo Near-Infrared Fluorescence Imaging Selective for Soluble Amyloid β Aggregates Using y-Shaped BODIPY Derivative2023

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Akasaka, Hiroyuki Watanabe, and Masahiro Ono
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 66 号: 20 ページ: 14029-14046

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.3c01057

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Aβオリゴマー標的近赤外蛍光プローブとしてのチオフェン置換BODIPY誘導体の合成と評価2024

    • 著者名/発表者名
      赤坂 貴浩, 渡邊 裕之, 小野 正博
    • 学会等名
      日本薬学会 第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] In vivo near-infrared imaging targeting amyloid β oligomers in model mouse of Alzheimers disease2023

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Akasaka, Hiroyuki Watanabe, Masahiro Ono
    • 学会等名
      京都大学 第3回研究交流サロン
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] アミロイドβオリゴマーを標的とした新規近赤外蛍光イメージング法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      赤坂 貴浩, 渡邊 裕之, 小野 正博
    • 学会等名
      第20回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] アミロイドPET薬剤開発の過去・現在・未来2023

    • 著者名/発表者名
      小野 正博
    • 学会等名
      第4回日本核医学会 関東甲信越支部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] AβオリゴマーイメージングプローブとしてのBODIPY誘導体の有用性評価2023

    • 著者名/発表者名
      赤坂 貴浩, 渡邊 裕之, 小野 正博
    • 学会等名
      第17回日本分子イメージング学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2022-07-05   更新日: 2024-12-25  

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