| 研究課題/領域番号 |
22K19515
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
沖山 奈緒子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10581308)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2024年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | がん免疫 / 免疫関連副作用 / マウスモデル / 乾癬 / ランゲルハンス細胞 / 筋炎 / 制御性T細胞 / 免疫チェックポイント分子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
免疫チェックポイント分子PD-1とそのリガンドPD-L1を標的とした遮断抗体医薬を用いた癌免疫療法が、多種の癌種の治療で使われている。一方、癌免疫増強と共に多臓器への自己免疫反応である免疫関連副作用という特有の副作用も発生し、その制御が癌免疫療法の成否を左右する。本研究では、マウスモデルを用い、各免疫担当細胞上のこれらの分子がそれぞれ癌免疫増強と免疫関連副作用惹起に関与する機構を詳細に解明することで、「免疫関連副作用を回避した、安全性の高い癌免疫療法を開発する」ことを目的としている。
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| 研究実績の概要 |
獲得免疫系の主体であるT細胞はprogrammed cell death-1 (PD-1)を発現し、樹状細胞などが発現するPD-L1、PD-L2より活性抑制を受ける。PD-L1は、癌細胞を含む非血球系細胞にも広く発現し、PD-L2は樹状細胞などの抗原提示細胞に主に発現している。PD-1は、T細胞やB細胞、γδT細胞など自然リンパ球、マクロファージでも発現する。PD-1－PD-L1/2経路は、自己免疫応答を抑える末梢性トレランス機構であり、癌細胞も、この経路を使って免疫による排除を回避しているため、多くの癌において、PD-1またはPD-L1の遮断抗体による癌免疫療法が有効である。
そこで臨床的課題となってきたのが、PD-1やPD-L1阻害によって人工的に引き起こされた自己免疫疾患の免疫関連副作用（immuno-related adverse event, irAE）である。irAEでは、肺、肝、大腸、腎、心、筋、皮膚など実質臓器から、甲状腺、膵島、副腎などの内分泌系臓器、脳や末梢神経などの神経系まで、全身の臓器に人工的な自己免疫疾患と言うべき病態が発生し、各臓器の機能を障害する。
本研究では、irAEとしての皮膚炎の一つである乾癬の発症に着目し、皮膚常在抗原提示細胞であるランゲルハンス細胞が、PD-L1を介してγδT細胞活性化を抑制し、乾癬の発症を制御していることを、Langerin-cre PD-L1-LoxPコンディショナルノックアウトマウスを用いて示した（Tanaka R, et al. J Invest Dermatol. 2022;142(12):3167-3174）。また、irAEには自己免疫性筋炎も含まれるが、これが筋細胞自身が発現するPD-L1が制御しており、PD-L2は関与しないことも見出している（未発表）。一方、制御性T細胞上のPD-1もがん免疫療法では遮断されてしまうが、このことは細胞傷害性T細胞活性化をより後押しする可能性があることを、FoxP3-cre PD-1-LoxPマウスを用いた悪性黒色腫モデルにおいて示唆する結果を得ている（未発表）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
遺伝子改変マウス交配を多く必要とするため、マウス繁殖に依存することから、予定より進捗が遅れている。
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| 今後の研究の推進方策 |
人員やマウス飼育場所に課題があり、研究生・大学院生・ポスドクを育成して研究を遂行するとともに、施設において場所確保を行う。
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