| 研究課題/領域番号 |
22K19528
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
小玉 尚宏 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10623275)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2022年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
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| キーワード | B型肝炎 / T細胞 / 免疫疲弊 / モデルマウス / シングルセル解析 / インターフェロン / マクロファージ / NK細胞 / HBV / マウスモデル / T細胞疲弊 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Hepatitis B virus(HBV)は世界最大規模のウイルス感染症であり、現行治療では体内からのウイルス排除は困難である。HBVによる疲弊誘導を介した宿主免疫系からの逃避は慢性化の要因であり、根治を目指した創薬の重要な標的となりうる。しかしHBV感染初期から慢性化に至る過程において、経時的に宿主免疫動態変化を観察できる動物モデルが存在しないため、HBV免疫逃避機構は未だ不明な点が多い。本研究はHBVによる慢性肝炎・肝線維化・肝発癌そしてHBV特異的細胞傷害性Tリンパ球の免疫疲弊が生じる新たな動物モデルを用いて、その解明と体内からのHBV完全排除を目指した新たな治療法の開発を目的とする。
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| 研究成果の概要 |
HBVによる慢性肝炎や免疫異常が生じる新たな動物モデルを作成し、免疫疲弊誘導を介したHBV生存戦略の分子機序を解明することを目的とした。フマリルアセト酢酸ヒドラーゼ（FAH）欠損マウスによる肝細胞置換システムとSBトランスポゾンによる任意配列のゲノム上への組み込みシステム、そしてHVTi法によるHBV導入法を組み合わせた結果、HBV持続感染・ウイルス血症とそれに伴う慢性肝炎を呈するマウスの作成が可能であった。その結果、CD8+ T細胞の疲弊がHBVウイルス血症の持続に寄与している可能性を見出し、IFN投与がウイルス抑制を伴う多様な肝内免疫細胞を活性化する仕組みを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
B型慢性肝炎（CHB）患者の免疫病態を明らかにし、HBV排除を目的とした免疫調節剤を研究するためには、慢性HBV感染とCHB患者の宿主免疫応答を再現する動物モデルを開発することが重要であり、本研究により新たなモデルが作成されたことで世界最大規模の感染症に対する創薬の加速に繋がり、社会的意義は大きい。また、これまで研究が困難であったHBV慢性化の免疫学的分子機構を解析できるモデルであることから、その学術的意義も極めて大きい。
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