Oct4陽性肺癌幹細胞マウスモデルの樹立と癌幹細胞を根絶する革新的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22K19529
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 准教授 (60729193)
• 研究分担者: 木浦 勝行 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (10243502) ; 片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 部長 (60435542)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2022年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 非小細胞癌 / 癌幹細胞 / Oct4 / 非小細胞肺癌 / EGFR変異 / ２型肺胞上皮細胞 / 肺癌 / Oct４ / 2型肺胞上皮細胞 / 腫瘍微小環境

研究開始時の研究の概要

上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異を有する肺癌（EGFR肺癌）は、非喫煙者に発生する肺腺癌の半数以上を占めるが、薬物療法で根治できない。多分化能をもつ癌幹細胞（cancer stem cells：CSCs)が根治の障壁の一因とされるが、CSCsのin vivoモデルは確立していない。CSCsの病態および腫瘍微小環境（TME : tumor microenvironment）の間質細胞・免疫細胞との相互関係についても未解明である。
CSCsに対する革新的治療の開発に向け、マウスモデルを用いCSCsおよびTMEのCSCｓへの関与について病態の解明、新規治療標的の同定を目指す。

研究成果の概要

癌幹細胞（cancer stem cells：CSCs)は肺癌が薬物療法で根治できない原因として注目されているが、病態は未解明である。本研究は、CSCsマウスモデルを確立しCSCsに対する新規治療標的の同定が目的である。C57/BL6の2型肺胞上皮にEgfr変異を導入したEGFR肺癌マウスモデルと幹細胞マーカーOct4発現をGFPで標識したマウスと交配させた。交配マウスの肺腫瘍からOct4をマーカーとしてCSCsの可能性のある細胞を選別し、生着能、多剤耐性能生などCSCsとしての性質を評価した。さらに遺伝子発現解析により、CSCsとその腫瘍微小環境における新規治療標的の同定を試みている

研究成果の学術的意義や社会的意義

上皮成長因子受容体遺伝子変異を有する肺癌（EGFR肺癌）は、非喫煙者に発生する肺腺癌の半数以上を占める非常に重要な疾患であるが、薬物療法での根治は困難である。免疫チェックポイント阻害薬など腫瘍免疫療法の効果が乏しいタイプであることも知られており、根治を目指す治療戦略の標的として、多分化能と多剤薬剤耐性能を持つ癌幹細胞（cancer stem cells：CSCs)の病態を探索することは、革新的な治療法の確立につながる可能性があり非常に意義が高い。

研究成果

• [雑誌論文] PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakasuka Takamasa、Ohashi Kadoaki、Nishii Kazuya、Hirabae Atsuko、Okawa Sachi、Tomonobu Nahoko、Takada Kenji、Ando Chihiro、Watanabe Hiromi、Makimoto Go、Ninomiya Kiichiro、Fujii Masanori、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Kumon Hiromi、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 178 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.01.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low frequency of intracranial progression in advanced NSCLC patients treated with cancer immunotherapies (2023)
  • 著者名/発表者名: Kemmotsu N , Ninomiya K , Kunimasa K , IshinoT ,Nagasaki J , Otani Y , Michiue H ,Ichihara E ,Ohashi K ,Inoue T ,Tamiya M ,Sakai K ,Ueda Y , Dansako H ,Nishio K ,Kiura K , Date I ,Togashi Y
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 154(1) 号: 1 ページ: 169-179
  • DOI: 10.1002/ijc.34700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of gilteritinib in comparison with alectinib for the treatment of ALK-rearranged non-small cell lung cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando C, Ichihara E, Nishi T, Morita A, Hara N, Takada K, Nakasuka T, Watanabe H, Kano H, Nishii K, Makimoto G, Kondo T, Ninomiya K, Fujii M, Kubo T, Ohashi K, Matsuoka KI, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114 号: 11 ページ: 4343-4354
  • DOI: 10.1111/cas.15958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CDK4/6 signaling attenuates the effect of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Hara Naofumi、Ichihara Eiki、Kano Hirohisa、Ando Chihiro、Morita Ayako、Nishi Tatsuya、Okawa Sachi、Nakasuka Takamasa、Hirabae Atsuko、Abe Masaya、Asada Noboru、Ninomiya Kiichiro、Makimoto Go、Fujii Masanori、Kubo Toshio、Ohashi Kadoaki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 12 号: 10 ページ: 2098-2112
  • DOI: 10.21037/tlcr-23-99
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival Mechanisms of Drug Tolerant Persister Cancer Cells against Targeted Anticancer Drugs (2023)
  • 著者名/発表者名: Taoka M, Makimoto G, Ohashi K.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 50(12) ページ: 1239-1245
• [雑誌論文] CD8+ T-cell responses are boosted by dual PD-1/VEGFR2 blockade after EGFR inhibition in Egfrmutant lung cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Ohashi K, Tomida S, Nakasuka T, Hirabae A,Okawa S, Nishimura J, Higo H, Watanabe H, Kano H, Ando C, Makimoto G, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Udono H, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 10 号: 9 ページ: 1111-1126
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたosimertinibとnintedanibによる抗腫瘍効果の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 栗林忠弘, 大橋圭明, 田岡征高, 森田絢子, 西達也, 西村淳, 大川祥, 中須賀崇匡, 平生敦子, 二宮貴一朗, 槇本剛, 藤井昌学, 市原英基, 堀田勝幸, 田端雅弘, 前田嘉信, 木浦勝行.
  • 学会等名: 第64回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] Egfr肺癌に対しADU-S100はosimertinibが誘導する抗腫瘍免疫を増強する (2023)
  • 著者名/発表者名: 西村淳, 大橋圭明, 栗林忠弘, 田岡征高, 大川祥, 中須賀崇匡, 西井和也, 平生敦子, 二宮貴一朗, 槇本剛, 藤井昌学, 市原英基,頼冠名, 堀田勝幸, 田端雅弘, 前田嘉信, 木浦勝行.
  • 学会等名: 第64回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] EGFR阻害が誘導するEgfr肺癌に対する抗腫瘍免疫を逐次的VEGFR-2/PD-1阻害が増強する (2022)
  • 著者名/発表者名: 西井和也，大橋圭明，冨田秀太，中須賀崇匡，平生敦子，大川祥， 西村淳，安東千裕，槇本剛，二宮貴一朗，加藤有加，久保寿夫， 市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，豊岡伸一，鵜殿平一郎，前田嘉信，木浦勝行
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] Egfr変異陽性肺癌に対する Ad-SGE-REICと抗PD-1抗体併用による抗腫瘍免疫賦活効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中須賀崇匡，大橋圭明，西井和也，平生敦子，大川祥，髙田健二，西村淳，栗林忠弘，安東千裕， 西達也，森田絢子，槇本剛，二宮貴一朗，藤井昌学，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会