バイスタンダー効果を増強する新規化合物による腫瘍不均一性を克服するがん免疫療法

• 研究課題/領域番号: 22K19532
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 池田 裕明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40374673)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2024年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 腫瘍不均一性 / がん免疫療法 / バイスタンダー効果 / インターフェロン

研究開始時の研究の概要

腫瘍には不均一性が存在し、免疫治療の標的抗原や抗原提示に必要な分子を欠損した腫瘍細胞クローンの混在が免疫治療の有効性を阻んでいる。一方、抗原陽性細胞への免疫応答に伴い周辺の抗原陰性細胞に傷害をもたらす「バイスタンダー効果」が知られる。本研究では、研究代表者らが最近発見した新規化合物XがT細胞が産生するインターフェロンガンマと協調してバイスタンダー効果を増強する際の分子機構を明らかにし、ヒト及びマウスの腫瘍を用いたがん免疫療法モデルにおいて、抗原特異的免疫療法と化合物Xの併用療法の効果を明らかにする。さらに化合物Xの分子構造の最適化を検討することを目指す。

研究実績の概要

最近、腫瘍に対する免疫療法が大きく期待されるが、腫瘍には不均一性が存在し、治療の標的抗原や抗原提示に必要な分子を欠損した腫瘍細胞クローンの混在が免疫治療の有効性を阻んでおり、その克服は大きな課題である。一方、がん免疫療法において、抗原陽性細胞への免疫応答に伴い周辺の抗原陰性細胞にも一定の 傷害をもたらす現象が「バイスタンダー効果」として知られるが、その詳細な分子機構は依然不明な部分が多い。研究代表者らは細胞死の一形態であるフェロ トーシス現象がインターフェロンガンマによって増強されることを利用した抗原陰性腫瘍細胞の細胞死誘導が可能であることを示してきた。本研究では、研究代表者らが最近発見した新規化合物XがT細胞が産生するインターフェロンガンマと協調してバイスタンダー効果を増強する際の分子機構を明らかにし、ヒト及びマウスの腫瘍を用いたがん免疫療法モデルにおいて、抗原特異的免疫療法と化合物Xの併用療法の効果を明らかにする。さらに化合物Xの分子構造の最適化を検討す ることを目指す。
2023年度は以下の研究を行なった。
(1)ヒト腫瘍に対するCAR-T細胞と化合物Xの併用によって、抗原陰性腫瘍細胞にも効率良く細胞死が誘導されることを明らかにした。
(2)化合物Xによって誘導される細胞死にはアポトーシスが関与することを明らかにした。
(3)マウス線維肉腫細胞株や大腸癌細胞株においても化合物Xとインターフェロンガンマによって相乗的な細胞死が誘導されることを確認した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

化合物Xによって誘導される細胞死にはアポトーシスが関与することが明らかになり、フェロトーシス以外の細胞死現象も不均一腫瘍に対する細胞死誘導のバイスタンダー効果に利用可能であることが明らかになった。また、マウス腫瘍細胞においても化合物Xとインターフェロンガンマによって相乗的な細胞死が誘導されることが明らかとなり、今後は近郊系マウスの実験系を用いてより細密な研究の実施が可能になり、腫瘍不均一性を克服するがん免疫療法の開発に向けて研究が加速化された。

今後の研究の推進方策

2024年度以降は以下の方針で研究を推進することを計画している。
(1)ヒトの抗原陽性腫瘍細胞と抗原陰性腫瘍細胞が混在した不均一性ヒト腫瘍モデルを免疫不全NOGマウスに移植し、化合物Xと免疫療法の併用による不均一性腫瘍治療のインビボ評価系を作成する。
(2)マウスの腫瘍系において、腫瘍不均一性を克服したがん免疫療法のマウスモデルを構築する。
(3)化合物Xの分子構造の最適化を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] T cell receptor gene‐modified allogeneic T cells with siRNA for endogenous T cell receptor induce efficient tumor regression without graft‐versus‐host disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Satomi Okada, Daisuke Muraoka, Kiyoshi Yasui, Isao Tawara, Ayumi Kawamura, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Naohiro Seo, Hiroshi Shiku, Susumu Eguchi, Hiroaki Ikeda
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 11 ページ: 4172-4183
  • DOI: 10.1111/cas.15954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of NY-ESO-1 antigen and PIGR expression in esophageal tumors of CHP-NY-ESO-1-vaccinated patients as adjuvant therapy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nagata, Shinichi Kageyama, Takeshi Ishikawa, Satoshi Kokura, Tetsuya Okayama, Tetsuya Abe,...Hiroshi Shiku
  • 雑誌名: Cancer immunology, immunotherapy : CII 巻: CII 71(11) 号: 11 ページ: 2743-2755
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03194-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NY-ESO-1-specific redirected T cells with endogenous TCR knockdown mediate tumor response and cytokine release syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Kitano S, Kageyama S, Miyahara Y, Yamamoto N, Kato H, Mishima H, Hattori H, Funakoshi T, Kojima T, Sasada T, Sato E, Okamoto S, Tomura D, Nukaya I, Chono H, Mineno J, Kairi MF, Diem Hoang Nguyen P, Simoni Y, Nardin A, Newell E, Fehlings M, Ikeda H, Watanabe T, Shiku H.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer 巻: 10 号: 6 ページ: e003811-e003811
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003811
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chimeric antigen receptor T-cell therapy targeting a MAGE A4 peptide and HLA-A*02:01 complex for unresectable advanced or recurrent solid cancer: protocol for a multi-institutional phase 1 clinical trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okumura, Mikiya Ishihara, Naomi Kiyota, Kimikazu Yakushijin, Kohichi Takada, Shinichiro Kobayashi, Hiroaki Ikeda, Makoto Endo, Koji Kato, Shigehisa Kitano, Akihiko Matsumine, Yasuhiro Nagata,...Hiroshi Shiku
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 12(11) 号: 11 ページ: e065109-e065109
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2022-065109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cancer immunotherapy in progress -overview talk- (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] TCR-T therapy combined with ferroptosis inducer overcomes tumor heterogeneity that consists of escape variants (2024)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ehara, Kiyoshi Yasui, Daisuke Muraoka, Hiromitsu Yoneda, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Hiroyuki Murota, Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 第1回日本がん免疫学会国際がん免疫シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Development of cancer immunotherapy that overcomes tumor heterogeneity (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Daisuke Ehara, Kiyoshi Yasui, Daisuke Muraoka, Hiromitsu Yoneda, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Hiroyuki Murota, Akira Asai
  • 学会等名: 第1回日本がん免疫学会国際がん免疫シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] フェロトーシス誘導材を用いた腫瘍不均一性を克服する養子免疫療法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 江原大輔, 安井潔, 村岡大輔, 岡本幸子, 室田浩之, 池田裕明
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍不均一性の克服へ向けた新規化合物のスクリーニング (2023)
  • 著者名/発表者名: 安井潔, 江原大輔, 岡本幸子, 峰野純一, 村岡大輔, 小郷尚久, 浅井章良, 室田浩之, 池田裕明
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 治療標的抗原発現が不均一な腫瘍に対する効果的な細胞輸注療法を担うT細胞の特徴解析と機構解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: とう思拓, 村岡大輔, 中司交明, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 池田裕明
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージ指向性 CHPナノゲルの標的分子の検索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中司交明, 村田大輔, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 永安武, 池田裕明
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 治療標的抗原発現が不均一な腫瘍に対する効果的な細胞輸注療法を担うT細胞の特徴解析と機構解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: とう思拓, 村岡大輔, 中司交明, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 池田裕明
  • 学会等名: 第27回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] フェロトーシス現象を利用した養子免疫療法における腫瘍内不均一性の克服 (2023)
  • 著者名/発表者名: 江原大輔, 安井潔, 村岡大輔, 岡本幸子, 池田裕明
  • 学会等名: 第27回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 腫瘍不均一性の克服へ向けた新規化合物のスクリーニング (2023)
  • 著者名/発表者名: 安井潔, 江原大輔, 岡本幸子, 峰野純一, 村岡大輔, 小郷尚久, 浅井章良, 室田浩之, 池田裕明
  • 学会等名: 第27回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージ指向性 CHPナノゲルの標的分子の検索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中司交明, 村田大輔, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 碇秀樹, 永安武, 池田裕明
  • 学会等名: 第27回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 固形がんに対するCAR-T細胞療法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第33回日本気管食道科学会認定気管食道科専門医大会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法における腫瘍関連マクロファージを標的とする DDS である「CHP ナノゲル」の標的分子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中司交明, 村岡大輔, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 永安武, 池田裕明
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] 免疫細胞死誘導剤(IDI)による腫瘍不均一性を克服する養子免疫療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 江原大輔, 山口小百合, 安井潔, 村岡大輔, 岡本幸子, 峰野純一, 室田 浩之, 池田裕明
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] 腫瘍不均一性の克服に向けた「ステルス T 細胞」を用いたがん免疫療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安井潔, 岡田怜美, 江原大輔, 岡本幸子, 峰野純一, 村岡大輔, 江口晋, 池田裕明
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] ミトコンドリア電子伝達系活性化合物は腫瘍浸潤 T 細胞の活性化閾値を改善し抗腫瘍効果を導く (2022)
  • 著者名/発表者名: 村岡大輔, 道津洋介, 小郷尚久, 園田雄大, 八木田 秀雄, 松下和博, 浅井章良, 池田裕明
  • 学会等名: 第81回日本癌学会総会
• [学会発表] Harnessing TCR-T therapy to overcome personalization and tumor heterogeneity (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第28回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CHP-NY-ESO-1の臨床効果とPIGR遺伝子発現および抗原特異的IgAの関連-食道癌術後補助がんワクチン臨床試験の探索的研究より- (2022)
  • 著者名/発表者名: 永田康浩, 影山慎一, 宮原慶裕, 山田知美, 大佐古昌治, 宮本博, 渡辺隆, 池田裕明, 珠玖洋
  • 学会等名: 第26回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] NY-ESO-1/TCR-T細胞輸注後のサイトカイン放出症候群に関連するT細胞特性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 影山慎一, 宮原慶裕, 石原幹也, 岡本幸子, 戸村大介, 糠谷育衛, 蝶野英人, 峰野純一, 渡辺隆, 池田裕明, 珠玖洋
  • 学会等名: 第26回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] ミトコンドリア電子伝達系を介してT細胞の活性化閾値を改善する新基軸代謝化合物を用いたがん免疫療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 道津洋介, 村岡大輔, 園田祐大, 小郷尚久, 浅井章良, 八木田秀雄, 迎寛, 池田裕明
  • 学会等名: 第26回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 腫瘍不均一性の克服へ向けた「ステルスT細胞」を用いたがん免疫療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安井潔, 岡田怜美, 江原大輔, 魚谷周平, 森爽太, 岡本幸子, 峰野純一, 村岡大輔, 江口晋, 室田浩之, 池田裕明
  • 学会等名: 第26回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] CHPナノゲルの標的分子の検索と、腫瘍関連マクロファージを標的とする新規免疫慮法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中司交明, 村田大輔, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 永安武, 池田裕明
  • 学会等名: 第26回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Development of adoptive T cell therapy for cancer patients utilizing humanized mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第6回ヒト化マウス国際ワークショップ
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 新臨床腫瘍学(改訂第7版) (2024)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、安藤雄一、春名健伍、吉田健一、河津正人、櫻井宏明、曽和喜広、高橋暁子、丸山玲緒、山本雄介、早川芳弘、樋田京子、平尾敦、野口耕司、本橋ほずみ、坂井和子、岡本渉、富田秀太、松本雅記、足立雄太 他
  • 総ページ数: 767
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524204267
• [図書] がん免疫療法最前線 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、鳥越俊彦、佐藤精一、高岡晃教、上羽悟史、金関貴幸、石井絢菜、本橋新一郎、小山正平、西川博嘉、北村秀光、垣見和宏、天野瑶子、渡邊智文、冨樫庸介、吉村清、西田充香子、鵜殿平一郎、岩井佳子、飯田雄一 他
  • 総ページ数: 61
  • 出版者: 日本医学出版
  • ISBN: 9784865770605
• [図書] 遺伝子治療開発研究ハンドブック第2版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、藤堂具紀、金田安史、島田隆、小澤敬也、内田直也、水口裕之、中西真人、中神啓徳、森下竜一、山本卓、三谷幸之介、谷憲三朗、下剛典、小比賀聡、坂野文香、阿部奈保子、阿部洋、三浦裕、西山伸宏 他
  • 総ページ数: 772
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 9784860438401
• [図書] がん免疫療法ガイドライン第3版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明 他
  • 総ページ数: 249
  • 出版者: 金原出版株式会社
  • ISBN: 9784307102124
• [図書] 医学のあゆみ 281(5) :遺伝子導入T細胞による養子免疫療法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 必修!腫瘍免疫学:がんに対する宿主免疫応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 金原出版株式会社
  • ISBN: 9784307102087
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 医療科学専攻 腫瘍医学分野
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/m-oncology/