鉄代謝制御・変容と心臓生理機能・病態の連関解明とその分子基盤解明に挑む

• 研究課題/領域番号: 22K19533
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90312321)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 鉄代謝制御 / 加齢

研究開始時の研究の概要

加齢に伴い様々な臓器で増加する「鉄」蓄積と臓器機能低下との関連が示唆されているが、加齢に伴う鉄代謝の変容と加齢関連疾患発症の因果関係の分子機構は明らかになっていない。本研究では、近年解明された「細胞内鉄センサー関連分子による細胞内鉄動態制御機構」の原理を発生工学的手法により駆使し、心生理機能、加齢変化、心不全など心病態を対象に、未解明の心筋細胞における鉄代謝とその変容の意義を、ミトコンドリア機能や心機能・病理の視点からその変容と連関させ、細胞内鉄動態制御の分子基盤を解明する。本研究の推進により「鉄」の新しい直接的生命機能解明と新たな心機能制御機構の分子基盤解明に挑む。

研究実績の概要

加齢に伴い様々な臓器で増加する「鉄」蓄積と臓器機能低下との関連が示唆されているが、加齢に伴う鉄代謝の変容と加齢関連疾患発症の因果関係の分子機構は明らかになっていない。本研究では心生理機能、加齢変化、心不全などの心病態を対象に未解明の心筋細胞における鉄代謝とその変容の意義について、高齢マウスおよび遺伝子改変マウスを用いることにより生体の心筋細胞の鉄動態制御の解析を行った。3ヶ月齢（若齢）と24ヶ月齢（加齢）野生型マウスを用いて心臓における鉄量を解析より加齢マウスは若齢マウスに比べ、鉄量の明らかな増加を認めた。次にマウス心組織の鉄動態解析を行ったところ、加齢マウスの心臓における三価鉄は若齢マウスに比べ、明らかな増加を認めたが、逆に二価鉄の明らかな減少を認めた。このことからマウス心臓の加齢変化おける鉄の増加は三価鉄の増加が主体であることが明らかとなった。マウス心臓における加齢による二価鉄の変化に注目し、心筋細胞において二価鉄の増加した遺伝子改変マウスを用いて24ヶ月齢における心機能を解析した。心エコーによる心機能解析では加齢遺伝子改変マウスは加齢野生型マウスに比べ、心機能の明らかな亢進を認めたが、トレッドミル負荷実験では差異を認めなかった。また、体重当たりの心重量の増加、HE染色にて心壁肥厚、WGA染色にて心筋細胞の肥大、さらに心筋内毛細血管の増加を認め、mRNA発現解析では線維化マーカーに差異を認めなかった。以上より、加齢ともに心臓において減少する二価鉄を増加することにより心機能低下の抑制が明らかとなり、加齢における抗心不全作用の可能性が示唆された。しかし、mRNA発現解析において心不全マーカーANP、BNPの明らかな発現増加を認めており、心筋細胞の二価鉄の増加に伴うこれらの結果について今後さらなる検討が必要と考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] バージニア工科大学(米国)
• [雑誌論文] Plasma ANGPTL8 Levels and Risk for Secondary Cardiovascular Events in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease Receiving Statin Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Jun、Mukoyama Masashi、Oike Yuichi、et al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 43 号: 8 ページ: 1549-1559
  • DOI: 10.1161/atvbaha.122.318880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2‐mediated epigenetic repression of MHC‐I in tumor cells accelerates tumor immune evasion (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu Tsuyoshi、Hara Chiaki、Kurahashi Ryoma、Horiguchi Haruki、Morinaga Jun、Miyata Keishi、Kurano Sohtaro、Kanemaru Hisashi、Fukushima Satoshi、Araki Kimi、Baba Masaya、Linehan W. Marston、Kamba Tomomi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 17 号: 12 ページ: 2637-2658
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13490
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ANGPTL2 promotes immune checkpoint inhibitor-related murine autoimmune myocarditis (2023)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Yamashita Tomoya、Yumoto Shinsei、Terada Kazutoyo、Sato Michio、Morinaga Jun、Miyata Keishi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 965-965
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05338-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety in mice of repeated, lifelong administration of an ANGPTL3 vaccine (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Miyata Keishi、Torigoe Daisuke、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 8 号: 1 ページ: 168-168
  • DOI: 10.1038/s41541-023-00770-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Steep increase in the number of transthyretin-positive cardiac biopsy cases in Japan: evidence obtained by the nation-wide pathology consultation for the typing diagnosis of amyloidosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Naiki H, Yamaguchi A, Sekijima Y, Ueda M, Ohashi K, Hatakeyama K, Ikeda Y, Hoshii Y, Shintani-Domoto Y, Miyagawa-Hayashino A, Tsujikawa H, Endo J, Arai T, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 30 号: 1 ページ: 321-326
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04680-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung group 2 innate lymphoid cells differentially depend on local IL-7 for their distribution, activation, and maintenance in innate and adaptive immunity-mediated airway inflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Takami Daichi、Abe Shinya、Shimba Akihiro、Asahi Takuma、Cui Guangwei、Tani-ichi Shizue、Hara Takahiro、Miyata Keishi、Ikutani Masashi、Takatsu Kiyoshi、Oike Yuichi、Ikuta Koichi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 35 号: 11 ページ: 513-530
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Dja2 accompanies pH deviation in lysosomes and lysosome‐related organelles (2023)
  • 著者名/発表者名: Terada Kazutoyo、Endo Motoyoshi、Kiyonari Hiroshi、Takeda Naoki、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 239 号: 2
  • DOI: 10.1002/jcp.31174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fasudil inhibits the expression of C/EBP homologous protein to protect against liver injury in acetaminophen-overdosed mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Namba Nanami、Kuwahara Takehiro、Kondo Yuki、Fukusaki Kumiko、Miyata Keishi、Oike Yuichi、Irie Tetsumi、Ishitsuka Yoichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 686 ページ: 149166-149166
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.149166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased numbers of pre-operative circulating monocytes predict risk of developing cardiac surgery-associated acute kidney injury in conditions requiring cardio pulmonary bypass. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okadome Y, Morinaga J, Yamanouchi Y, Matsunaga E, Fukami H, Kadomatsu T, Horiguchi H, Sato M, Sugizaki T, Hayata M, Sakaguchi T, Hirayama R, Ishimura T, Kuwabara T, Usuku K, Yamamoto T,Mukoyama M, Suzuki R, Fukui T, and Oike Y
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 27 号: 4 ページ: 329-339
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02313-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor cell-derived ANGPTL2 promotes β-catenin-driven intestinal tumorigenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: 1.Horiguchi H, Kadomatsu T, Yumoto S, Masuda T, Miyata K, Yamamura S, Sato M, Morinaga J, Ohtsuki S, Baba H, Moroishi T, and Oike Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 号: 33 ページ: 4208-4041
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02405-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma Angiopoietin-Like Protein 2 Levels and Mortality Risk Among Younger-Old Japanese People: A Population-Based Case?Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhao Wenjing、Morinaga Jun、Ukawa Shigekazu、Endo Motoyoshi、Yamada Hiroya、Kawamura Takashi、Wakai Kenji、Tsushita Kazuyo、Ando Masahiko、Suzuki Koji、Oike Yuichi、Tamakoshi Akiko
  • 雑誌名: The Journals of Gerontology: Series A 巻: - 号: 6 ページ: 1150-1158
  • DOI: 10.1093/gerona/glac017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A circulating subset of iNKT cells mediates antitumor and antiviral immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Cui G, Shimba A, et.al
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 76 ページ: 8760-8760
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abj8760
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SIRT7 suppresses energy expenditure and thermogenesis by regulating brown adipose tissue functions in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Sobuz Shihab U.、Mizumoto Tomoya、Tsuyama Tomonori、Karim Md. Fazlul、Miyata Keishi、Tasaki Masayoshi、Yamazaki Masaya、Kariba Yuichi、Araki Norie、Araki Eiichi、Kajimura Shingo、Oike Yuichi、Braun Thomas、Bober Eva、Auwerx Johan、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7439-7439
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35219-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SIRT7 Deficiency Protects against Aging-Associated Glucose Intolerance and Extends Lifespan in Male Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Tomoya、Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Ito Takaaki、Tsuyama Tomonori、Satoh Akiko、Araki Satoshi、Tsujita Kenichi、Tamura Masaru、Oike Yuichi、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 22 ページ: 3609-3609
  • DOI: 10.3390/cells11223609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting chemoresistance in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma using a novel polyamide?chlorambucil conjugate (2022)
  • 著者名/発表者名: Funasaki Shintaro、Mehanna Sally、Ma Wenjuan、Nishizawa Hidekazu、Kamikubo Yasuhiko、Sugiyama Hiroshi、Ikeda Shuji、Motoshima Takanobu、Hasumi Hisashi、Linehan W. Marston、Schmidt Laura S.、Ricketts Chris、Suda Toshio、Oike Yuichi、Kamba Tomomi、Baba Masaya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: n/a 号: 7 ページ: 2352-2367
  • DOI: 10.1111/cas.15364
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著