鉄代謝制御・変容と心臓生理機能・病態の連関解明とその分子基盤解明に挑む

• 研究課題/領域番号: 22K19533
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90312321)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 鉄代謝制御 / 加齢

研究開始時の研究の概要

加齢に伴い様々な臓器で増加する「鉄」蓄積と臓器機能低下との関連が示唆されているが、加齢に伴う鉄代謝の変容と加齢関連疾患発症の因果関係の分子機構は明らかになっていない。本研究では、近年解明された「細胞内鉄センサー関連分子による細胞内鉄動態制御機構」の原理を発生工学的手法により駆使し、心生理機能、加齢変化、心不全など心病態を対象に、未解明の心筋細胞における鉄代謝とその変容の意義を、ミトコンドリア機能や心機能・病理の視点からその変容と連関させ、細胞内鉄動態制御の分子基盤を解明する。本研究の推進により「鉄」の新しい直接的生命機能解明と新たな心機能制御機構の分子基盤解明に挑む。

研究成果の概要

加齢変化による心筋細胞の鉄代謝とその変容の意義についてマウスを用いて解析を行った。加齢マウスの心臓における2価鉄は若齢マウスに比べ明らかな減少を認めた。加齢心臓における2価鉄の減少に注目し、心筋細胞において2価鉄の増加した加齢遺伝子改変マウスを用いて心機能解析を行い、左室駆出率の増加、心壁肥厚を認め、左室拡張機能障害は認めなかった。さらに酸化ストレスの増加、心不全マーカーの増加を認めるものの、抗酸化物質の増加や生存解析に差異を認めなかった。心筋細胞内2価鉄の持続的な増加は心機能を亢進させるが、心不全病態進行への関与の可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

加齢マウスにおいて心臓で減少する2価鉄を増加させることにより心機能亢進を認めたが、心不全マーカーの上昇を認め、心不全の前段階の可能性が考えられた。しかし、運動耐容能や生存解析には差異を認めなかったことより、心筋細胞における2価鉄増加は加齢による心不全病態発症の新規予防法・治療開発への可能性が示唆される。今後、2価鉄増加による心収縮亢進のメカニズムも含め、さらなる検討が必要と考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] バージニア工科大学(米国)
• [雑誌論文] Plasma ANGPTL8 Levels and Risk for Secondary Cardiovascular Events in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease Receiving Statin Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Jun、Mukoyama Masashi、Oike Yuichi、et al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 43 号: 8 ページ: 1549-1559
  • DOI: 10.1161/atvbaha.122.318880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2‐mediated epigenetic repression of MHC‐I in tumor cells accelerates tumor immune evasion (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu Tsuyoshi、Hara Chiaki、Kurahashi Ryoma、Horiguchi Haruki、Morinaga Jun、Miyata Keishi、Kurano Sohtaro、Kanemaru Hisashi、Fukushima Satoshi、Araki Kimi、Baba Masaya、Linehan W. Marston、Kamba Tomomi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 17 号: 12 ページ: 2637-2658
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13490
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ANGPTL2 promotes immune checkpoint inhibitor-related murine autoimmune myocarditis (2023)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Yamashita Tomoya、Yumoto Shinsei、Terada Kazutoyo、Sato Michio、Morinaga Jun、Miyata Keishi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 965-965
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05338-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety in mice of repeated, lifelong administration of an ANGPTL3 vaccine (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Miyata Keishi、Torigoe Daisuke、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 8 号: 1 ページ: 168-168
  • DOI: 10.1038/s41541-023-00770-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Steep increase in the number of transthyretin-positive cardiac biopsy cases in Japan: evidence obtained by the nation-wide pathology consultation for the typing diagnosis of amyloidosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Naiki H, Yamaguchi A, Sekijima Y, Ueda M, Ohashi K, Hatakeyama K, Ikeda Y, Hoshii Y, Shintani-Domoto Y, Miyagawa-Hayashino A, Tsujikawa H, Endo J, Arai T, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 30 号: 1 ページ: 321-326
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04680-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung group 2 innate lymphoid cells differentially depend on local IL-7 for their distribution, activation, and maintenance in innate and adaptive immunity-mediated airway inflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Takami Daichi、Abe Shinya、Shimba Akihiro、Asahi Takuma、Cui Guangwei、Tani-ichi Shizue、Hara Takahiro、Miyata Keishi、Ikutani Masashi、Takatsu Kiyoshi、Oike Yuichi、Ikuta Koichi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 35 号: 11 ページ: 513-530
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Dja2 accompanies pH deviation in lysosomes and lysosome‐related organelles (2023)
  • 著者名/発表者名: Terada Kazutoyo、Endo Motoyoshi、Kiyonari Hiroshi、Takeda Naoki、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 239 号: 2
  • DOI: 10.1002/jcp.31174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fasudil inhibits the expression of C/EBP homologous protein to protect against liver injury in acetaminophen-overdosed mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Namba Nanami、Kuwahara Takehiro、Kondo Yuki、Fukusaki Kumiko、Miyata Keishi、Oike Yuichi、Irie Tetsumi、Ishitsuka Yoichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 686 ページ: 149166-149166
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.149166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased numbers of pre-operative circulating monocytes predict risk of developing cardiac surgery-associated acute kidney injury in conditions requiring cardio pulmonary bypass. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okadome Y, Morinaga J, Yamanouchi Y, Matsunaga E, Fukami H, Kadomatsu T, Horiguchi H, Sato M, Sugizaki T, Hayata M, Sakaguchi T, Hirayama R, Ishimura T, Kuwabara T, Usuku K, Yamamoto T,Mukoyama M, Suzuki R, Fukui T, and Oike Y
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 27 号: 4 ページ: 329-339
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02313-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor cell-derived ANGPTL2 promotes β-catenin-driven intestinal tumorigenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: 1.Horiguchi H, Kadomatsu T, Yumoto S, Masuda T, Miyata K, Yamamura S, Sato M, Morinaga J, Ohtsuki S, Baba H, Moroishi T, and Oike Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 号: 33 ページ: 4208-4041
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02405-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma Angiopoietin-Like Protein 2 Levels and Mortality Risk Among Younger-Old Japanese People: A Population-Based Case?Cohort Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhao Wenjing、Morinaga Jun、Ukawa Shigekazu、Endo Motoyoshi、Yamada Hiroya、Kawamura Takashi、Wakai Kenji、Tsushita Kazuyo、Ando Masahiko、Suzuki Koji、Oike Yuichi、Tamakoshi Akiko
  • 雑誌名: The Journals of Gerontology: Series A 巻: - 号: 6 ページ: 1150-1158
  • DOI: 10.1093/gerona/glac017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A circulating subset of iNKT cells mediates antitumor and antiviral immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Cui G, Shimba A, et.al
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 76 ページ: 8760-8760
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abj8760
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SIRT7 suppresses energy expenditure and thermogenesis by regulating brown adipose tissue functions in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Sobuz Shihab U.、Mizumoto Tomoya、Tsuyama Tomonori、Karim Md. Fazlul、Miyata Keishi、Tasaki Masayoshi、Yamazaki Masaya、Kariba Yuichi、Araki Norie、Araki Eiichi、Kajimura Shingo、Oike Yuichi、Braun Thomas、Bober Eva、Auwerx Johan、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7439-7439
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35219-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SIRT7 Deficiency Protects against Aging-Associated Glucose Intolerance and Extends Lifespan in Male Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Tomoya、Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Ito Takaaki、Tsuyama Tomonori、Satoh Akiko、Araki Satoshi、Tsujita Kenichi、Tamura Masaru、Oike Yuichi、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 22 ページ: 3609-3609
  • DOI: 10.3390/cells11223609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting chemoresistance in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma using a novel polyamide?chlorambucil conjugate (2022)
  • 著者名/発表者名: Funasaki Shintaro、Mehanna Sally、Ma Wenjuan、Nishizawa Hidekazu、Kamikubo Yasuhiko、Sugiyama Hiroshi、Ikeda Shuji、Motoshima Takanobu、Hasumi Hisashi、Linehan W. Marston、Schmidt Laura S.、Ricketts Chris、Suda Toshio、Oike Yuichi、Kamba Tomomi、Baba Masaya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: n/a 号: 7 ページ: 2352-2367
  • DOI: 10.1111/cas.15364
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著