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マクロファージ多様性の拡大を起点とした筋再生・修復メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K19534
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
研究機関東京医科歯科大学 (2023)
日本医科大学 (2022)

研究代表者

大石 由美子  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (80435734)

研究期間 (年度) 2022-06-30 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワードマクロファージ / 筋再生 / 組織修復
研究開始時の研究の概要

本研究では、マクロファージを機能と相互作用の観点から分類し、マクロファージの時空間多様性を軸とした細胞間相互作用が組織炎症を制御し、修復と再生を実行する分子機序を明らかにする。具体的には、1細胞間相互作用の時空間解析、マクロファージが筋衛星細胞や線維芽細胞の活性化を制御する分子機構の解明を通じ、マクロファージの多様性が、細胞間相互作用ネットワークを介して組織炎症を制御し、修復と再生を実現する分子機序を明らかにする。これらの研究を通じ、筋損傷後の再生不全に対する治療・予防策の開発に向けた知識基盤を確立する。

研究実績の概要

加齢による骨格筋の質的・量的な低下をサルコペニアとよび、高齢者の生活の質を低下させる主要な原因として注目されている。骨格筋は日常生活で常に微細な傷害を受け、傷害からの再生と組織修復を繰り返しながら恒常性を維持している。したがって、サルコペニアは筋傷害からの修復能の低下を一因として発症することが示唆される。しかしながら、筋傷害後の再生と修復を司るメカニズムは十分に理解されていない。
本研究では、マクロファージを機能と相互作用の観点から分類し、マクロファージの時空間多様性を軸とした細胞間相互作用が組織炎症を制御し、修復と再生を実行する分子機序を明らかにする。具体的には、1細胞間相互作用の時空間解析、マクロファージが筋衛星細胞や線維芽細胞の活性化を制御する分子機構の解明を通じ、マクロファージの多様性が、細胞間相互作用ネットワークを介して組織炎症を制御し、修復と再生を実現する分子機序を明らかにする。これらの研究を通じ、筋損傷後の再生/修復不全に対する治療・予防策の開発に向けた知識基盤を確立する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

機能的に多彩なマクロファージと、筋衛星細胞・線維芽細胞の単細胞間相互作用が、損傷により引き起こされた炎症を制御し、筋再生、血管新生、細胞外基質の蓄積と分解のプロセスを経て組織恒常性を回復する細胞間連携のネットワークを解明する。さらに、加齢による細胞間連携の障害が、ストレスに対する骨格筋のフレキシビリティー(ストレスへの応答性)とレジリエンス(回復力)の喪失をもたらし、機能障害を引き起こす再生・修復プロセスの変遷と作動原理の理解を目指す。
1. 若齢及び2歳齢の加齢マウスの筋肉をカルジオトキシンを用いて傷害し、間質細胞を分取してシングルセルトランスクリプトーム解析を実施する。損傷後に骨格筋に集結するマクロファージを、機能と細胞間相互作用の観点から新たに分類する。筋衛星細胞、線維芽細胞、内皮細胞と相互作用し修復を進めるサブポピュレーションの同定に成功した。また、組織透明化とコンフォーカルイメージング技術を組み合わせ、空間的な細胞間相互作用を明らかにすることができた。
2. 現在、同定したマクロファージサブポピュレーションが、筋衛星細胞や線維芽細胞との相互作用を介して炎症と再生を協調して制御する分子機序をin vitroの再構築系を用い検証する実験を進めている。

今後の研究の推進方策

マウス筋オルガノイドを用い、昨年度までに同定したマクロファージサブポピュレーションが、筋衛星細胞や線維芽細胞との相互作用を介して炎症と再生を協調して制御する分子機序を明らかにする研究を今年度も継続して行う。また、筋修復後期に出現し、組織修復に重要な間葉系間質細胞(または線維芽細胞)と相互作用するMHC classII陽性マクロファージに注目し、間葉系間質細胞や線維芽細胞との相互作用ネットワークを明らかにする。これらの検討を通じ、筋傷害後の再生と組織修復を実現する分子機序を明らかにし、筋損傷後の再生不全に対する治療・予防策の開発に向けた知識基盤を確立する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 4件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件、 招待講演 11件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Macrophage SREBP1 regulates skeletal muscle regeneration2024

    • 著者名/発表者名
      Oishi Yumiko、Koike Hiroyuki、Kumagami Naoki、Nakagawa Yoshimi、Araki Masaya、Taketomi Yoshitaka、Miki Yoshimi、Matsuda Shigeru、Kim Hyeree、Matsuzaka Takashi、Ozawa Hitoshi、Shimano Hitoshi、Murakami Makoto、Manabe Ichiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 14 ページ: 1251784-1251784

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1251784

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Editorial: Metabolic regulation of macrophage functions in inflammation2024

    • 著者名/発表者名
      Oishi Yumiko、Sohrabi Yahya、Xiao Peng
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 15 ページ: 1369896-1369896

    • DOI

      10.3389/fimmu.2024.1369896

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Characteristic impairment of progesterone response in cultured cervical fibroblasts obtained from patients with refractory cervical insufficiency2023

    • 著者名/発表者名
      Sugita Yosuke、Kuwabara Yoshimitsu、Katayama Akira、Matsuda Shigeru、Manabe Ichiro、Suzuki Shunji、Oishi Yumiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 11709-11709

    • DOI

      10.1038/s41598-023-37732-7

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Arntl deficiency in myeloid cells reduces neutrophil recruitment and delays skeletal muscle repair2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Aiko、Koike Hiroyuki、Kumagami Naoki、Shimba Shigeki、Manabe Ichiro、Oishi Yumiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 6747-6747

    • DOI

      10.1038/s41598-023-33830-8

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Caspase-4 contributes to Site-1 protease cleavage and SREBP1 activation in the inflammatory response of macrophages.2023

    • 著者名/発表者名
      Cheng Y, Manabe I, Hayakawa S, Endo Y, and Oishi Y.
    • 雑誌名

      Front Immunol

      巻: 14 ページ: 1009973-1009973

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1009973

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Depletion of CD206+ M2-like macrophages induces fibro-adipogenic progenitors activation and muscle regeneration2022

    • 著者名/発表者名
      Nawaz Allah et al.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 7058-7058

    • DOI

      10.1038/s41467-022-34191-y

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Activated cholesterol metabolism is integral for innate macrophage responses by amplifying Myd88 signaling.2022

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa S, Tamura A, Nikiforov N, Koike H, Kudo F, Cheng Y, Miyazaki T, Kubekina M, Kirichenko T, Orekhov A, Yui N, Manabe I, Oishi Y.
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 7 号: 22

    • DOI

      10.1172/jci.insight.138539

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cyclic stretch regulates immune responses via tank-binding kinase 1 expression in macrophages.2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa A, Hayakawa S, Cheng Y, Honda A, Yuzawa R, Ogawa R and Oishi Y.
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 10 号: 1 ページ: 13626-13626

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13526

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mechanisms of Cooperative Cell-Cell Interactions in Skeletal Muscle Regeneration.2022

    • 著者名/発表者名
      Koike H, Manabe I and Oishi Y.
    • 雑誌名

      Inflammation and Regeneration

      巻: 42 号: 1 ページ: 48-48

    • DOI

      10.1186/s41232-022-00234-6

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Contribution of Non-Coding RNAs to Anticancer Effects of Dietary Polyphenols: Chlorogenic Acid, Curcumin, Epigallocatechin-3-Gallate, Genistein, Quercetin and Resveratrol2022

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa Sumio、Ohishi Tomokazu、Oishi Yumiko、Isemura Mamoru、Miyoshi Noriyuki
    • 雑誌名

      Antioxidants

      巻: 11 号: 12 ページ: 2352-2352

    • DOI

      10.3390/antiox11122352

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Macrophages in muscle repair and regeneration2023

    • 著者名/発表者名
      Oishi, Y
    • 学会等名
      INSERM-JSPS WORKSHOP “From basic discovery to preclinical modeling: at the forefront of muscle disease therapies”
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Identification of a novel subset of macrophages that regulate muscle repair and regeneration2023

    • 著者名/発表者名
      Oishi, Y
    • 学会等名
      The 52nd Annual meeting of the Japanese Society of Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] コレステロールを標的とした新たな動脈硬化治療2023

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      第46回 日本分子生物学会大会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞内脂質代謝によるマクロファージ機能制御2023

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      第96回生化学会大会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 循環器医が基礎研究を行ってダイバーシティを拡げよう2023

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      第27回日本心不全学会学術集会 会長特別企画
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification of a novel subset of macrophages that regulate muscle regeneration2023

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      JSICR/MMCB 2023 合同シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 筋再生・修復を主導する間質細胞間ネットワーク解析2022

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会大会ワークショップ
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞内コレステロールによるマクロファージ機能の制御2022

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会 シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Immunometabolism as a novel therapeutic target of atherosclerosis2022

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      第29回 国際高血圧学会ISH2022シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 転写因子KLF5による筋萎縮の制御と新規治療への展開2022

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      第8回筋学会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] シングルセルトランスクリプトームから読み解く筋再生・修復メカニズム2022

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      第51回 日本心脈管作動物質学会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 加齢による筋損傷後再生不全のメカニズム2022

    • 著者名/発表者名
      大石由美子
    • 学会等名
      第64回 日本老年医学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科病態代謝解析学

    • URL

      https://www.tmd.ac.jp/mbc/

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 日本医科大学 代謝・栄養学

    • URL

      https://www.nms.ac.jp/college/schoolroom/kisoigaku/taisya-eiyougaku.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [産業財産権] 慢性子宮内膜炎を治療するための組成物および方法2023

    • 発明者名
      大石由美子、松田繁、桑原慶充
    • 権利者名
      大石由美子、松田繁、桑原慶充
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-07-05   更新日: 2024-12-25  

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