生体内でキメラ抗原受容体制御性T細胞を作り出す自己免疫疾患治療のmRNA療法

• 研究課題/領域番号: 22K19541
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: Cabral Horacio 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (10533911)
• 研究分担者: 持田 祐希 公益財団法人川崎市産業振興財団(ナノ医療イノベーションセンター), ナノ医療イノベーションセンター, 副主幹研究員 (60739134) ; 松元 亮 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (70436541) ; 宮崎 拓也 地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所, 貼るだけ人工膵臓グループ (松元G), 非常勤研究員 (80844779)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: mRNA / polymeric micelles / in situ Treg / Immunosuppression / Treg / Foxp3 / in vivo CAR T / nanomedicine / immunotherapy / autoimmune disease

研究開始時の研究の概要

Herein, we will prepare mRNA-loaded micelles for generating CAR-Tregs in vivo. In the first year, we will prepare the micelles and check the ability to generate the CAR-Tregs in vitro and in vivo. In the second year, we will test the therapeutic effect of the CAR-Tregs in a mouse model of diabetes.

研究成果の概要

本研究では、抗CD3 F(ab')2抗体でコーティングした高分子ミセルを用いて、制御性T細胞（Treg）を産生するためのmRNAをT細胞に送達した。mRNAは、Foxp3タンパク質をコードするプラスミドからin vitro転写によって調製した。Foxp3タンパク質はTreg表現型を誘導することができる。抗CD3 F(ab')2を導入したミセルは、in vitroとin vivoの両方でCD3+ T細胞を標的としてmRNAを送達した。ミセルはin vitroとin vivoの両方でTregを産生した。改変されたT細胞は、IL-10、IL-4などのサイトカインを分泌し、抗炎症性プロフィールを示した

研究成果の学術的意義や社会的意義

By using micelles to deliver mRNA encoding Foxp3 protein, we can induce Tregs that mediate immunosuppression, which has potential for treating autoimmune diseases, allergies and inflammatory disorders. The approach could reduce costs and burden of cellular therapies by in situ generation of Tregs.

研究成果

• [雑誌論文] Block catiomers with flanking hydrolyzable tyrosinate groups enhance in vivo mRNA delivery via マ?窶苫? stacking-assisted micellar assembly (2023)
  • 著者名/発表者名: Wenqian Yang, Takuya Miyazaki, Yasuhiro Nakagawa, Eger Boonstra, Keita Masuda, Yuki Nakashima, Pengwen Chen, Lucas Mixich, Kevin Barthelmes, Akira Matsumoto, Peng Mi, Satoshi Uchida, Horacio Cabral
  • 雑誌名: Science and technology of advanced materials 巻: 24 号: 1 ページ: 2170164-2170164
  • DOI: 10.1080/14686996.2023.2170164
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ligand Installation to Polymeric Micelles for Pediatric Brain Tumor Targeting (2023)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Watanabe, Hayato Laurence Mizuno, Jumpei Norimatsu, Takumi Obara, Horacio Cabral, Kouhei Tsumoto, Makoto Nakakido, Daisuke Kawauchi, Yasutaka Anraku
  • 雑誌名: Polymers 巻: 15 号: 7 ページ: 1808-1808
  • DOI: 10.3390/polym15071808
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An IL‐12‐Based Nanocytokine Safely Potentiates Anticancer Immunity through Spatiotemporal Control of Inflammation to Eradicate Advanced Cold Tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Chen Pengwen、Yang Wenqian、Nagaoka Koji、Huang George Lo、Miyazaki Takuya、Hong Taehun、Li Shangwei、Igarashi Kazunori、Takeda Kazuyoshi、Kakimi Kazuhiro、Kataoka Kazunori、Cabral Horacio
  • 雑誌名: Advanced Science 巻: 1 号: 10 ページ: 2205139-2205139
  • DOI: 10.1002/advs.202205139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polymer‐Based mRNA Delivery Strategies for Advanced Therapies (2023)
  • 著者名/発表者名: Yang Wenqian、Mixich Lucas、Boonstra Eger、Cabral Horacio
  • 雑誌名: Advanced Healthcare Materials 巻: - 号: 15 ページ: 2202688-2202688
  • DOI: 10.1002/adhm.202202688
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polymeric micelles effectively reprogram the tumor microenvironment to potentiate nano-immunotherapy in mouse breast cancer models (2022)
  • 著者名/発表者名: Panagi M, Mpekris F, Chen P, Voutouri C, Nakagawa Y, Martin J D., Hiroi T, Hashimoto H, Demetriou P, Pierides C, Samuel R, Stylianou A, Michael C, Fukushima S, Georgiou P, Papageorgis P, Papaphilippou P Ch., Koumas L, Costeas P, Ishii G, Kojima M, Kataoka K, Cabral H, Stylianopoulos T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34744-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nanocarriers escaping from hyperacidified endo/lysosomes in cancer cells allow tumor-targeted intracellular delivery of antibodies to therapeutically inhibit c-MYC (2022)
  • 著者名/発表者名: Chen Pengwen、Yang Wenqian、Hong Taehun、Miyazaki Takuya、Dirisala Anjaneyulu、Kataoka Kazunori、Cabral Horacio
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 288 ページ: 121748-121748
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2022.121748
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Hoechst Reporter Enables Visualization of Drug Engagement In Vitro and In Vivo: Toward Safe and Effective Nanodrug Delivery (2022)
  • 著者名/発表者名: Takuya Miyazaki, Shaoyi Chen, Stelios Florinas, Kazunori Igarashi, Yu Matsumoto, Tatsuya Yamasoba, Ze-Qi Xu, Herren Wu, Changshou Gao, Kazunori Kataoka, R James Christie, Horacio Cabral
  • 雑誌名: ACS nano 巻: 16 (8) 号: 8 ページ: 12290-12304
  • DOI: 10.1021/acsnano.2c03170
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Abstract 6381: Superior effects of polymeric micelles in reprogramming tumor microenvironment and enhancing nano-immunotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Panagi Myrofora、Mpekris Fotios、Chen Pengwen、Voutouri Chrysovalantis、Nakagawa Yasuhiro、Martin John D.、Hiroi Tetsuro、Hashimoto Hiroko、Ishii Genichiro、Kojima Motohiro、Kataoka Kazunori、Cabral Horacio、Stylianopoulos Triantafyllos
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 82 号: 12_Supplement ページ: 6381-6381
  • DOI: 10.1158/1538-7445.am2022-6381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Abstract 2072: pH-activatable IL-12-loaded polymeric micelles safely enhance antitumor efficacy as monotherapy and in combination with immune checkpoint inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Cabral Horacio、Chen Pengwen、Kakimi Kazuhiko、Kataoka Kazunori、Miyazaki Takuya、Nagaoka Koji
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 82 号: 12_Supplement ページ: 2072-2072
  • DOI: 10.1158/1538-7445.am2022-2072
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [図書] Messenger RNA Therapeutics. RNA Technologies (2022)
  • 著者名/発表者名: Boonstra, E., Uchida, S., Cabral, H.
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9783031084157