| 研究課題/領域番号 |
22K19544
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
宮本 敏浩 金沢大学, 医学系, 教授 (70343324)
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| 研究分担者 |
菊繁 吉謙 九州大学, 大学病院, 講師 (40619706)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2022年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
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| キーワード | APL / 白血病幹細胞 / PML::RARA / 急性前骨髄球性白血病 / PML-RARA |
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| 研究開始時の研究の概要 |
未だ白血病幹細胞の存在が否定的なAPLにおいて、我々が同定した白血病幹細胞機能分子TIM-3を指標として幹細胞集団を細分画することで、APL幹細胞の存在を実証する。さらにAPL特異的PML-RARA遺伝子は染色体転座切断部位により２つに大別されshort typeとlong typeにおいて異なる白血化機構を解明し、より有効な標的治療を開発する。
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| 研究成果の概要 |
白血病幹細胞(LSC)機能分子TIM-3を指標として細分画したAPL幹細胞をマウスに移植し、APL再構築可能なことを明らかにした。疾患特異的PML::RARA融合遺伝子は転座切断部位によりshortとlong-typeに別れるが、幹細胞内ではshort-type CD34+CD38-TIM-3+分画のみPML::RARAを発現し、継代してAPL再構築するLSCであった。両タイプは異なる遺伝子発現シグネチャーを呈し、short-type PML::RARAタンパクはAPL細胞質内に局在し、long-typeは核内移行を認め、同一融合遺伝子でも切断部位の相違により白血化機構が異なることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
APLは異種移植系で安定して白血病を再構築可能な白血病幹細胞分画は報告されておらず、本研究が初めてAPL幹細胞の存在を明らかにした。また同一のPML::RARA融合遺伝子であってもゲノム切断部位で違うshort-typeとlong-typeで、初めて異なる白血化機構を解明した独自性の高い研究である。従来、APLはPML::RARA融合遺伝子獲得のみの単純な発症様式と考えられていたが、多様性に富む白血病である可能性を示した。今後は2つのタイプの白血化機構の相違を明らかにし、各病型に特化した標的治療が開発できれば、新規APL標的治療としてブレイクスルーとなる。
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