肝グルコース取り込みによる新規代謝制御の解明

• 研究課題/領域番号: 22K19545
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2022年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 肝臓 / 糖取り込み

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、肝グルコース取り込みに伴う遺伝子転写制御とその破綻の解明である。肝グルコース取り込みは、脂肪合成酵素やヘパトカインなどの遺伝子転写を介して、肝臓糖脂質代謝を制御する。また、肥満・インスリン抵抗性では、肝グルコース取り込みに伴う肝臓遺伝子転写制御も障害される。本研究において、肝グルコース取り込み制御メカニズムとグルコース応答性遺伝子転写とのシステム連関について、肝グルコース取り込み制御分子の変異マウスを用いて解明する。

研究実績の概要

本研究では、肝グルコース取り込みに伴う遺伝子転写制御とその破綻の解明を進めた。肝グルコース取り込みは、脂肪合成酵素やヘパトカインなどの遺伝子転写を介して、肝臓糖脂質代謝を制御する。また、肥満・インスリン抵抗性では、肝グルコース取り込みに伴う肝臓遺伝子転写制御も障害される。本研究において、肝グルコース取り込み制御メカニズムとグルコース応答性遺伝子転写とのシステム連関について、肝グルコース取り込み制御分子の変異マウスを用いた解明を進めた。
本年度は、初年度に引き続き、1)肝グルコース取り込みの変化の解明、2)肝グルコース応答の解明、3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明を行った。1)肝グルコース取り込みの変化の解明では、肝細胞の栄養環境変化によるGck活性の役割解明に取り組んだ。Gck活性を増強または抑制する遺伝子改変マウスの肝臓解析を行い、Gck活性が遺伝子転写制御に及ぼす作用の解明を行った。具体的には、Gckと結合し、その活性を抑制するGKRPの遺伝子改変マウスの解析を行った。解析には、Gck活性を相対的に増強させうるGKRP-K126R変異マウスと、減弱させ得るGKRP-K126Q変異マウスを用いた。2)肝グルコース応答の解明では、上記の遺伝子改変マウスでの肝臓遺伝子転写変化が、マウス糖脂質代謝表現型解析に及ぼす作用を解明した。3)過栄養・肥満における肝グルコース応答の役割の解明では、上記の遺伝子改変マウスに対し、高脂肪食投与を行い、肥満を誘導したうえで、肝臓遺伝子転写変化・糖脂質代謝の解析を行った。

研究成果

• [国際共同研究] 南デンマーク大学(デンマーク)
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals opposite metabolic dysregulation between feeding and fasting in liver associated with obesity. (2024)
  • 著者名/発表者名: Bai Y, Morita K, Kokaji T, Hatano A, Ohno S, Egami R, Pan Y, Li D, Yugi K, Uematsu S, Inoue H, Inaba Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Takahashi M, Izumi Y, Bamba T, Hirayama A, Soga T, Kuroda S*.
  • 雑誌名: iScience 巻: 27(3) 号: 3 ページ: 109121-109121
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Efficient Method for Isolating and Purifying Nuclei from Mice Brain for Single-Molecule Imaging Using High-Speed Atomic Force Microscopy (2024)
  • 著者名/発表者名: Qiu Yujia、Sajidah Elma Sakinatus、Kondo Sota、Narimatsu Shinnosuke、Sandira Muhammad Isman、Higashiguchi Yoshiki、Nishide Goro、Taoka Azuma、Hazawa Masaharu、Inaba Yuka、Inoue Hiroshiら
  • 雑誌名: Cells 巻: 13 号: 3 ページ: 279-279
  • DOI: 10.3390/cells13030279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic FASN deficiency differentially affects nonalcoholic fatty liver disease and diabetes in mouse obesity models (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa Toshiya、Yagi Takashi、Uchida Tohru、Sakai Mashito、Mitsushima Masaru、Naganuma Takao、Yano Hiroyuki、Inaba Yuka、Inoue Hiroshi、Yanagida Keisuke、Uematsu Masaaki、Nakao Kazuki、Nakao Harumi、Aiba Atsu、Nagashima Yoji、Kubota Tetsuya、Kubota Naoto
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 17
  • DOI: 10.1172/jci.insight.161282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 in hypothalamic neurons in mice maintains energy and bone homeostasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Park G, Fukasawa K, Horie T, Masuo Y, Inaba Y, Tatsuno T, Yamada T, Tokumura K, Iwahashi S, Iezaki T, Kaneda K, Kato Y, Ishigaki Y, Mieda M, Tanaka T, Ogawa K, Ochi H, Sato S, Shi YB, Inoue H, Lee H, Hinoi E.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 7
  • DOI: 10.1172/jci.insight.154925
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Inaba Yuka、Hashiuchi Emi、Watanabe Hitoshi、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tsuchiya Kohsuke et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 167-167
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo transomic analyses of glucose-responsive metabolism in skeletal muscle reveal core differences between the healthy and obese states. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kokaji T, Eto M, Hatano A, Yugi K, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka KI, Ito Y, Egami R, Uematsu S, Terakawa A, Pan Y, Maehara H, Li D, Bai Y, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Kubota H, Suzuki Y, Hirayama A, Soga T, Kuroda S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 13719-13719
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17964-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 迷走神経による膵内分泌制御とその障害 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 迷走神経性臓器連関による糖代謝恒常性維持とその破綻 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Modal shift of hepatocyte death in nonalcoholic fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/