肝グルコース取り込みによる新規代謝制御の解明

• 研究課題/領域番号: 22K19545
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2022年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 肝臓 / 糖取り込み

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、肝グルコース取り込みに伴う遺伝子転写制御とその破綻の解明である。肝グルコース取り込みは、脂肪合成酵素やヘパトカインなどの遺伝子転写を介して、肝臓糖脂質代謝を制御する。また、肥満・インスリン抵抗性では、肝グルコース取り込みに伴う肝臓遺伝子転写制御も障害される。本研究において、肝グルコース取り込み制御メカニズムとグルコース応答性遺伝子転写とのシステム連関について、肝グルコース取り込み制御分子の変異マウスを用いて解明する。

研究成果の概要

肝臓はグルコースを取り込み、肝臓代謝のみならず、遺伝子転写から他臓器との連関などのグルコース応答を惹起する。過栄養・肥満では、肝グルコース応答が障害され、その障害は耐糖能障害・インスリン抵抗性の病因となる。本研究では肝グルコース応答の制御メカニズムとしてGck調節タンパク質(GKRP)の役割の解明に取り組んだ。GKRPは過栄養・肥満によって126番リジン残基(K126)アセチル化が増加する。GKRPのK126R変異ノックインマウスは、肝糖代謝に明らかな変化を示さないものの、トランスクリプトーム解析では遺伝子発現変化を来した。GKRPが新規なグルコース応答制御分子である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝グルコース応答障害は、耐糖能障害からインスリン抵抗性・脂肪肝などの様々な生活習慣病の病因となる。肝グルコース応答の制御分子としてGckが知られてきたが、Gckを標的とした生活習慣病治療薬の開発は十分な成果が得られていない。本研究において、新規な肝グルコース応答のメカニズム分子候補としてGKRPを見出すことは、生活習慣病の新規治療標的の解明に繋がる。さらに、生活習慣病の発症と増悪において、肝グルコース応答とその障害が果たす役割の解明へと繋がる。

研究成果

• [国際共同研究] 南デンマーク大学(デンマーク)
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals opposite metabolic dysregulation between feeding and fasting in liver associated with obesity. (2024)
  • 著者名/発表者名: Bai Y, Morita K, Kokaji T, Hatano A, Ohno S, Egami R, Pan Y, Li D, Yugi K, Uematsu S, Inoue H, Inaba Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Takahashi M, Izumi Y, Bamba T, Hirayama A, Soga T, Kuroda S*.
  • 雑誌名: iScience 巻: 27(3) 号: 3 ページ: 109121-109121
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Efficient Method for Isolating and Purifying Nuclei from Mice Brain for Single-Molecule Imaging Using High-Speed Atomic Force Microscopy (2024)
  • 著者名/発表者名: Qiu Yujia、Sajidah Elma Sakinatus、Kondo Sota、Narimatsu Shinnosuke、Sandira Muhammad Isman、Higashiguchi Yoshiki、Nishide Goro、Taoka Azuma、Hazawa Masaharu、Inaba Yuka、Inoue Hiroshiら
  • 雑誌名: Cells 巻: 13 号: 3 ページ: 279-279
  • DOI: 10.3390/cells13030279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic FASN deficiency differentially affects nonalcoholic fatty liver disease and diabetes in mouse obesity models (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa Toshiya、Yagi Takashi、Uchida Tohru、Sakai Mashito、Mitsushima Masaru、Naganuma Takao、Yano Hiroyuki、Inaba Yuka、Inoue Hiroshi、Yanagida Keisuke、Uematsu Masaaki、Nakao Kazuki、Nakao Harumi、Aiba Atsu、Nagashima Yoji、Kubota Tetsuya、Kubota Naoto
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 17
  • DOI: 10.1172/jci.insight.161282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 in hypothalamic neurons in mice maintains energy and bone homeostasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Park G, Fukasawa K, Horie T, Masuo Y, Inaba Y, Tatsuno T, Yamada T, Tokumura K, Iwahashi S, Iezaki T, Kaneda K, Kato Y, Ishigaki Y, Mieda M, Tanaka T, Ogawa K, Ochi H, Sato S, Shi YB, Inoue H, Lee H, Hinoi E.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 7
  • DOI: 10.1172/jci.insight.154925
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Inaba Yuka、Hashiuchi Emi、Watanabe Hitoshi、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tsuchiya Kohsuke et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 167-167
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo transomic analyses of glucose-responsive metabolism in skeletal muscle reveal core differences between the healthy and obese states. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kokaji T, Eto M, Hatano A, Yugi K, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka KI, Ito Y, Egami R, Uematsu S, Terakawa A, Pan Y, Maehara H, Li D, Bai Y, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Kubota H, Suzuki Y, Hirayama A, Soga T, Kuroda S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 13719-13719
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17964-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 迷走神経による膵内分泌制御とその障害 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 迷走神経性臓器連関による糖代謝恒常性維持とその破綻 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Modal shift of hepatocyte death in nonalcoholic fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/