消化器癌に対してゲノム領域選択的にエピゲノムを改変する新たな阻害剤の開発

• 研究課題/領域番号: 22K19553
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 金田 篤志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2022年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: がん / エピゲノム / 消化器癌

研究開始時の研究の概要

癌の重要な分子異常であるエピゲノム変異について、それを標的とする薬剤の開発が遅れており、わずかに認可されたエピゲノム抗癌剤はゲノム全体に作用する非特異的な阻害剤であり、その毒性や副作用が問題となっている。本研究では申請者がエピゲノム異常の重要な関与を証明してきた消化器癌について、重要なドライバーエピゲノム変異領域を同定し、特定のデリバリーを要さず細胞内、核内へ移行し塩基配列特異的にDNAに認識・結合する化合物を応用して、領域選択的にエピゲノムを制御する新たな癌治療戦略を開発する挑戦的な研究を遂行する。

研究実績の概要

ゲノム情報を制御し細胞の性質を運命づけるゲノム修飾情報であるエピゲノムは、その異常により消化器癌など多くの悪性腫瘍の発生と進展に寄与している。それゆえ、癌ドライバーとして機能し、治療標的となり得るドライバーエピゲノム異常を同定し、それら重要なエピゲノムを標的とした機能性分子を開発して新たな治療基盤を創生することが、特に薬剤抵抗性の難治癌症例に対して求められている。エピゲノムに対する従来の機能性分子単剤では作用領域がゲノム全体に及ぶ弊害があるため、本研究では、DNA配列を認識する小分子ピロール-イミダゾールポリアミド(PIP)を機能性分子に融合させ、作用領域を局所化させる技術開発を行った。ヒストン脱メチル化酵素阻害剤やヒストンアセチル化酵素阻害剤の構造を改変・簡略化し、PIPと縮合してそれぞれ腫瘍細胞へ投与し増殖抑制作用を確認するとともに、PIPが認識する配列を含む領域において有意にエピゲノム改変が起きることを確認した。癌で治療標的となり得る重要なエピゲノム異常領域を同定する研究では、EBウイルス感染によるエピゲノム異常が発癌に寄与する胃癌や上咽頭癌などのEBV関連腫瘍について解析した。EBV感染によりEBVゲノムがヘテロクロマチンに結合しエンハンサーの活性化マークを上昇させ癌原遺伝子を発現上昇させる「エンハンサー侵襲」が胃癌だけでなく上咽頭癌でも重要であることを報告した。またHi-ChIP法を用いて、癌で特異的に異常形成されるエンハンサー・プロモーター間の近接関係を網羅的に解析した。それら異常活性化エンハンサーに有意に認める転写因子結合モチーフ配列を同定し、候補群の中からTCF7が重要な転写因子であり、下流標的として癌遺伝子MYBの異常活性化が癌細胞増殖に重要であること、CRISPRiによるエンハンサーの特異的な不活化の効果も確認し新たなPIPの標的候補と考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Duke-NUS Medical School/National University of Singapore/Nanyang Technological University(シンガポール)
• [国際共同研究] Duke-NUS Medical School/National University of Singapore/Nanyang Technological University(シンガポール)
• [雑誌論文] Aberrant Upregulation of RUNX3 Activates Developmental Genes to Drive Metastasis in Gastric Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Suda Kazuto、Okabe Atsushi、Matsuo Junichi、Chuang Linda Shyue Huey、Li Ying、Jangphattananont Nawaphat、Mon Naing Naing、Myint Khine Nyein、Yamamura Akihiro、So Jimmy Bok-Yan、Voon Dominic Chih-Cheng、Yang Henry、Yeoh Khay Guan、Kaneda Atsushi、Ito Yoshiaki
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 4 号: 2 ページ: 279-292
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0165
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin activation with H3K36me2 and compartment shift in metastatic castration-resistant prostate cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Kanaoka Sanji、Okabe Atsushi、Kanesaka Manato、Rahmutulla Bahityar、Fukuyo Masaki、Seki Motoaki、Hoshii Takayuki、Sato Hiroaki、Imamura Yusuke、Sakamoto Shinichi、Ichikawa Tomohiko、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 588 ページ: 216815-216815
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216815
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancer infestation drives tumorigenic activation of inactive B compartment in Epstein-Barr virus-positive nasopharyngeal carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Mizokami Harue、Okabe Atsushi、Choudhary Ruchi、Mima Masato、Saeda Kenta、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Seki Motoaki、Goh Boon-Cher、Kondo Satoru、Dochi Hirotomo、Moriyama-Kita Makiko、Misawa Kiyoshi、Hanazawa Toyoyuki、Tan Patrick、Yoshizaki Tomokazu、Fullwood Melissa Jane、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 102 ページ: 105057-105057
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated Enhancer Regulatory Network by Enhancer-Promoter Looping in Gastric Cancer. (2024)
  • 著者名/発表者名: Zhu T, Okabe A, Usui G, Fujiki R, Komiyama D, Huang KK, Seki M, Fukuyo M, Abe H, Ning M, Okada T, Minami M, Matsumoto M, Fan Q, Rahmutulla B, Hoshii T, Tan P, Morikawa T, Ushiku T, Kaneda A
  • 雑誌名: NAR Cancer 巻: 6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of frequent hypermethylation with high grade histological subtype in lung adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Yuki、Usui Genki、Seki Motoaki、Fukuyo Masaki、Matsusaka Keisuke、Hoshii Takayuki、Sata Yuki、Morimoto Junichi、Hata Atsushi、Nakajima Takahiro、Rahmutulla Bahityar、Kaiho Taisuke、Inage Terunaga、Tanaka Kazuhisa、Sakairi Yuichi、Suzuki Hidemi、Yoshino Ichiro、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: Online 号: 7 ページ: 3003-3013
  • DOI: 10.1111/cas.15817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated environmental, lifestyle, and epigenetic risk prediction of primary gastric neoplasia using the longitudinally monitored cohorts (2023)
  • 著者名/発表者名: Usui Genki, Matsusaka Keisuke, Huang Kie Kyon, Zhu Feng, Shinozaki Tomohiro, et al.
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 98 ページ: 104844-104844
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104844
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peritumoral SPARC expression induced by exosomes from nasopharyngeal carcinoma infected Epstein‐Barr virus: A poor prognostic marker (2023)
  • 著者名/発表者名: Dochi Hirotomo, Kondo Satoru, Komura Shigetaka, Moriyama‐Kita Makiko, Komori Takeshi, Nanbo Asuka, Sakaguchi Miako, Fukuyo Masaki, Hamabe‐Horiike Toshihide, Tanaka Mariko, Mizokami Harue, Kano Makoto, Kitagawa Yuki, Kobayashi Eiji, Hirai Nobuyuki, Ueno Takayoshi, Nakanishi Yosuke, et. al.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 154 号: 5 ページ: 895-911
  • DOI: 10.1002/ijc.34777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumorigenic activation around <scp>HPV</scp> integrated sites in head and neck squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Mima Masato、Okabe Atsushi、Hoshii Takayuki、Nakagawa Takuya、Kurokawa Tomoya、Kondo Satoru、Mizokami Harue、Fukuyo Masaki、Fujiki Ryoji、Rahmutulla Bahityar、Yoshizaki Tomokazu、Hanazawa Toyoyuki、Misawa Kiyoshi、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 152 号: 9 ページ: 1847-1862
  • DOI: 10.1002/ijc.34439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hi-C analysis to identify genome-wide chromatin structural aberration in cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okabe A, Kaneda A.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 2519 ページ: 127-140
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2433-3_15
  • ISBN: 9781071624326, 9781071624333
  • 査読あり
• [雑誌論文] [Chiba Medical Society Young Investigator Award Minireview] Epigenetic contribution to tumorigenesis of host cells by Epstein-Barr virus infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Okabe A, Kaneda A
  • 雑誌名: Chiba medical journal 巻: 98E 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.20776/S03035476-98E-1-P1
  • NAID: 120007193772
  • URL: https://opac.ll.chiba-u.jp/da/curator/900120227/
  • 年月日: 2022-02-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repression of DERL3 via DNA methylation by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Okabe A, Nakagawa T, Matsusaka K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Dochi H, Mizokami H, Kitagawa Y, Kurokawa T, Mima M, Endo K, Sugimoto H, Wakisaka N, Misawa K, Yoshizaki T, Kaneda A.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 巻: 1869(2) 号: 2 ページ: 166598-166598
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166598
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenocarcinoma of the stomach and esophagogastric junction with low DNA methylation show poor prognoses (2022)
  • 著者名/発表者名: Urabe Masayuki、Matsusaka Keisuke、Ushiku Tetsuo、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Yamashita Hiroharu、Seto Yasuyuki、Fukayama Masashi、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 26 号: 1 ページ: 95-107
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01344-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胃癌とエピジェネティクス異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史、金田篤志
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 40 ページ: 116-122
• [雑誌論文] エピジェネティクス(1) メチル化異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 臼井源紀、金田篤志
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 40 ページ: 19-25
• [学会発表] Epstein-Barr virus rewires 3D chromatin and epigenetically drives gastric tumorigenesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 2024 International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim and associated Panel/Board meetings
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Accumulation of epigenetic alteration in tumorigenesis of gastric cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: The weekly NCCS & Duke-NUS CSCB Joint Research-In-Progress Seminar Series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenetic rewiring driven by Epstein-Barr Virus infection in gastric and other cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 16th Asian Epigenomics Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 外来DNAによる3Dクロマチン構造異常と発癌分子機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 第32回日本癌病態治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic drivers of gastric tumorigenesis induced by environmental factors (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: The 7th Dongwu Forum on Gastrointestinal Neoplasm
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胃癌・大腸癌の分子サブタイプ層別化と前癌病変の異常蓄積 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 岩手医科大学医学部病理診断学講座菅井有教授退職記念研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic evolution of gastric cancer by environmental stress (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第82回日本癌学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenomic rewiring by environmental factors during gastric tumorigenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: Cancer Epigenetics Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 外来ウイルスDNAがもたらす３Dゲノム構造異常と発がん (2023)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 令和４年度国際がん研究シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 環境要因が誘導するコンパートメント変化と胃発癌 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
  • 招待講演
• [学会発表] 環境因子が誘導するエピゲノム異常と胃癌発癌 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 第74回日本細胞生物学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Alteration of chromatin higher-order structure by virus infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胃の環境因子が誘導するゲノム調節機構の破綻と胃発癌 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 環境因子が誘導する胃癌のエピゲノム特性と医療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 第68回日本病理学会秋期特別総会
  • 招待講演
• [学会発表] Oncovirus infection alters 3-D chromatin structure to aberrantly activate proto-oncogenes (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 第45回分子生物学会年会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenetic profile of gastric cancer and novel strategies against each molecular subtype (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: RIKEN-M3 Mini-Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epstein-Barr virus infection rewires host chromatin structure and epigenetically contributes to tumorigenesis in tissue wide manner (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 20th International Symposium on Epstein-Barr virus and Associated Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] DNAメチル化特性を利用した胃癌の分子多様性に対する戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志、岡部篤史、臼井源紀、松坂恵介、福世真樹、深山正久
  • 学会等名: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [図書] がんゲノムペディア (2024)
  • 著者名/発表者名: 藤木亮次、金田篤志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 分子腫瘍学 - 千葉大学大学院医学研究院・医学部
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/