| 研究課題/領域番号 |
22K19554
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
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| 研究分担者 |
新部 彩乃 (樺嶋彩乃) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20445448)
島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705)
秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
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| キーワード | ゲノム編集 / 難治性がん / 転移 / エピゲノム制御 / 細胞外基質 / CAR-T / 樹状細胞 / 免疫疲弊 / 播種転移 / 肝転移 / 免疫逃避 / 腫瘍関連線維芽細胞(CAF) / 膵癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、膵癌の肝転移、腹膜播種転移能獲得の分子機序を正常免疫下におけるin vivo網羅的ゲノム編集解析によって解明し、新規治療開発を進める。さらに、膵癌特異的なCAR-T治療を確立し、TCRおよびPD-1の多重ゲノム編集を開発して持続性を高めることに成功したが、癌組織内への浸潤は限定的であることを見出した。in vivo網羅的ゲノム編集解析によってCAR-T細胞の癌組織への浸潤能を促進するメカニズムを解明し、新たな免疫治療を開発する。膵癌は典型的な難治性癌であり、in vivoゲノム編集解析に基づく新規転移制御治療および革新的CAR-T細胞治療の開発は、挑戦的研究として最重要課題である。
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| 研究実績の概要 |
近年のゲノム編集技術の開発によって大きな技術革新が生まれており、治療開発への応用が期待されている。申請者は挑戦的研究(萌芽)H30-R1/R2-3により高効率多重ゲノム編集技術を開発し、初代培養細胞およびCAR-T細胞へ同時に複数の遺伝子変異を導入する革新的手法に成功した。本研究では、高効率ゲノム編集技術をin vivo CRISPR/Cas9 sgRNA library導入へ応用し、膵癌細胞の網羅的ゲノム編集解析により転移能獲得機序を解明し、CAR-T細胞の網羅的ゲノム編集解析により膵癌組織への免疫浸潤機序を解明する。免疫応答モデルを用いて癌細胞および免疫細胞の両面から膵癌の難治性機序を明らかにし、新規治療法を開拓する挑戦的課題である。
(1)膵癌細胞のin vivo網羅的ゲノム編集解析による転移能獲得機序の解明と治療開発
C57BL/6マウス由来膵癌株を用いたin vivo網羅的ゲノム編集解析の結果、同系統マウスにおける転移能獲得には抗原提示機構および細胞外基質(ECM)に関連する遺伝子群が寄与することを見出した。抗原提示機構のエピゲノム制御を見出し、治療標的となる可能性を認めた。さらにECMシグナル阻害剤および酵素阻害剤により樹状細胞およびT細胞が活性化し、転移抑制に伴い予後が延長することを明らかにした。
(2)CAR-T細胞のin vivo網羅的ゲノム編集解析による免疫浸潤機序の解明と治療開発
MSLN+膵癌マウスモデルに対して同系統MSLN-マウスCAR-Ｔ細胞治療を施行し、in vivo網羅的ゲノム編集解析によって免疫関連遺伝子群を同定して、新たに免疫活性化遺伝子を追加したNew CARベクターを作成した。New CAR-T細胞治療による治療効果群の解析によって樹状細胞活性化が重要であることを見出し、さらに免疫疲弊阻害剤併用によって有効性が亢進することを明らかにした。
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