膵がん間質特異的コンジュゲート兵糧攻めと治療抵抗性リプログラミングによる根絶化

• 研究課題/領域番号: 22K19559
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 佐藤 太郎 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (40368303)
• 研究分担者: 江口 英利 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90542118) ; 石井 秀始 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任教授(常勤) (10280736)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 膵がん / 核酸医薬 / 代謝 / FAP-NNMT-i / 兵糧攻め / 核酸創薬

研究開始時の研究の概要

全18癌腫の中で膵がんの予後はワースト疾患の１つである。その克服のためには、治療抵抗性に陥った膵がんを根絶化できる画期的な治療法の開発が喫緊焦眉の国民的課題である。本研究では、CAFに特異的なニコチンアミド代謝を制御し、「兵糧攻め」から膵がんの治療抵抗性を「リプログラミング」するコンジュゲートを迅速なスクリーニングにより開発し、いち早く臨床応用を目指していく計画である。その成果は、難治がんの間質を標的とした新たな「がん兵糧攻め」のシーズを具体的に提示でき、膵がんの治療戦略を大きく方向転換できると期待される。なお、本研究に関連した研究倫理の手続きは申請し承認が得られている。

研究成果の概要

膵がんは予後不良で治療抵抗性の主な原因はがん周囲の間質環境にある。特に活性化線維芽細胞（CAF）は免疫抑制や腫瘍再増殖を促進し、治療後も増殖することが課題である。CAFに特異的に高発現するニコチンアミドメチルトランスフェラーゼ（NNMT）の阻害が有望な治療標的と考えられ、本研究ではNNMT阻害核酸医薬をCAFマーカーFAPに結合させた新規薬剤（FAP-NNMT-i）を開発した。
前臨床試験では膵がんモデルにおいてFAP-NNMT-iが高い抗腫瘍効果を示し、抗がん剤や免疫チェックポイント阻害剤との併用効果も確認された。臨床応用に向け体制を整備し、近未来の治療革新を目指していく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵がんの治療抵抗性の主要因として注目されるがん周囲の間質環境、とりわけ活性化線維芽細胞（CAF）の役割に着目し、CAFに特異的に高発現するニコチンアミドメチルトランスフェラーゼ（NNMT）を標的とした新規核酸医薬（FAP-NNMT-i）を開発した。本研究はCAFの機能を選択的に抑制することで、膵がんの免疫抑制状態の改善や腫瘍再増殖の抑制を実現し、従来の抗がん剤や免疫チェックポイント阻害剤との相乗効果も示した。これにより膵がんの治療成績の大幅な向上と再発率の低減が期待され、患者の予後改善に貢献することができる。社会的には患者の生存率向上と医療現場の負担軽減にもつながる重要な成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Tissue-Resident Memory T Cells in Gastrointestinal Cancers: Prognostic Significance and Therapeutic Implications (2024)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., Meng, S., Hara, T., Tsuji, Y., Arao, Y., Sasaki, K., Kobayashi, S., di Luccio, E., Hirotsu, T., Satoh, T., Doki, Y., Eguchi, H., Ishii, H
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 12 号: 6 ページ: 1342-1342
  • DOI: 10.3390/biomedicines12061342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of signal recognition particle 9 nuclear translocation: Implications for pancreatic cancer prognosis and functionality (2024)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., Meng, S., Tsuji, Y., Arao, Y., Saito, Y., Noda,T., Motooka, D., Uchida, S., Ofusa, K., Sato, T., Doki, Y.,, Eguchi, H., Hara, T. Ishii, H. et al
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 65(1) 号: 1 ページ: 74-74
  • DOI: 10.3892/ijo.2024.5662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of signal recognition particle 9: implications for pancreatic cancer prognosis and functionality (2024)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiromichi、Meng Sikun、Sasaki Kazuki、Kobayashi Shogo、Kido Kensuke、Tsuji Yoshiko、Arao Yasuko、Saito Yoshiko、Sato Taro、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Hara Tomoaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Oncology 巻: ‐
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study (2023)
  • 著者名/発表者名: Dasari Arvind、Lonardi Sara、Garcia-Carbonero Rocio、Elez Elena、Tabernero Josep、Eng Cathy
  • 雑誌名: The Lancet 巻: 402 号: 10395 ページ: 41-53
  • DOI: 10.1016/s0140-6736(23)00772-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Qin Shukui、Kudo Masatoshi、Meyer Tim、Bai Yuxian、Guo Yabing、Meng Zhiqiang、Satoh Taroh、Marino Donatella、Assenat Eric、Li Songzi、Chen Yaxi、Boisserie Frederic、Abdrashitov Ramil、Finn Richard S.、Vogel Arndt、Zhu Andrew X.
  • 雑誌名: JAMA Oncology 巻: 9 号: 12 ページ: 1651-1651
  • DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.4003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Japanese Patients with Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Muro Kei、Shitara Kohei、Yamaguchi Kensei、Amagai Kenji、Omuro Yasushi、Esaki Taito、Hironaka Shuichi、Nishina Tomohiro、Komatsu Yoshito、Matsubara Hisahiro、Shiratori Shinichi、Han Shirong、Satoh Taroh、Ohtsu Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal Cancer 巻: 54 号: 3 ページ: 951-961
  • DOI: 10.1007/s12029-023-00920-9
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• [雑誌論文] Mutational spectrum of TP53 gene correlates with nivolumab treatment efficacy in advanced gastric cancer (TP53MUT study) (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando Koji、Nakamura Yoshiaki、Narita Yukiya、Hara Hiroki、Ohta Takashi、Esaki Taito、Hamamoto Yasuo、Kato Ken、Yamamoto Yoshiyuki、Minashi Keiko、Ohtsubo Koushiro、Izawa Naoki、Kawakami Hisato、Kato Takeshi、Satoh Taroh、Okano Naohiro、Tsuji Akihito、Yamazaki Kentaro、Yoshino Takayuki、Maehara Yoshihiko、Oki Eiji
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 129 号: 6 ページ: 1032-1039
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02378-9
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• [雑誌論文] The potential clinical utility of cell-free DNA for gastric cancer patients treated with nivolumab monotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Chiaki、Kawakami Hisato、Maeda Daichi、Sakai Daisuke、Urakawa Shinya、Nishida Kentaro、Kudo Toshihiro、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Wada Hisashi、Satoh Taroh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 5652-5652
  • DOI: 10.1038/s41598-023-32645-x
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• [雑誌論文] Three-Course Neoadjuvant Chemotherapy Associated with Unfavorable Survival of Non-responders to the First Two Courses for Locally Advanced Esophageal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kubo Yuto、Makino Tomoki、Yamasaki Makoto、Tanaka Koji、Yamashita Kotaro、Shiraishi Osamu、Sugimura Keijiro、Miyata Hiroshi、Motoori Masaaki、Fujitani Kazumasa、Takeno Atsushi、Hirao Motohiro、Kimura Yutaka、Satoh Taroh、Yano Masahiko、Eguchi Hidetoshi、Yasuda Takushi、Doki Yuichiro
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 30 号: 9 ページ: 5899-5907
  • DOI: 10.1245/s10434-023-13548-7
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• [雑誌論文] Phase II dose titration study of regorafenib in progressive unresectable metastatic colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Takeshi、Kudo Toshihiro、Komori Takamichi、Uemura Mamoru、Nishimura Junichi、Hata Taishi、Matsuda Chu、Satoh Taroh、Mizushima Tsunekazu、Ohno Yuko、Yamamoto Hirofumi、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 2331-2331
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24057-0
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• [雑誌論文] Survival impact of microsatellite instability in stage II gastric cancer patients who received S-1 adjuvant monotherapy after curative resection (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Chihiro、Kawakami Hisato、Tanaka Ryo、Satake Hironaga、Inoue Kentaro、Kimura Yutaka、Fujita Junya、Kawabata Ryohei、Chiba Yasutaka、Satoh Taroh、Nakagawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-023-37870-y
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• [雑誌論文] The tissue-resident marker CD103 on peripheral blood T cells predicts responses to anti-PD-1 therapy in gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nose Yohei、Saito Takuro、Yamamoto Kei、Yamashita Kotaro、Tanaka Koji、Yamamoto Kazuyoshi、Makino Tomoki、Takahashi Tsuyoshi、Kawashima Atsunari、Haruna Miya、Hirata Michinari、Ueyama Azumi、Iwahori Kota、Satoh Taroh、Kurokawa Yukinori、Eguchi Hidetoshi、Doki Yuichiro、Wada Hisashi
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 72 号: 1 ページ: 169-181
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03240-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRESBIEN (OGSG 2101): encorafenib, binimetinib and cetuximab for early recurrent stage II/III <i>BRAF</i> V600E-mutated colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Boku Shogen、Satake Hironaga、Ohta Takashi、Suzuki Yozo、Terazawa Tetsuji、Yamazaki Eiki、Hasegawa Hiroko、Ikoma Tatsuki、Uemura Mamoru、Naito Atsushi、Ishizuka Yasunobu、Kurokawa Yukinori、Sakai Daisuke、Kawakami Hisato、Shimokawa Toshio、Tsujinaka Toshimasa、Kato Takeshi、Satoh Taroh、Kagawa Yoshinori
  • 雑誌名: Future Oncology 巻: 18 号: 38 ページ: 4153-4160
  • DOI: 10.2217/fon-2022-0949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histology Classification Highlights Differences in Efficacy of S-1 versus Capecitabine, in Combination with Cisplatin, for HER2-Negative Unresectable Advanced or Recurrent Gastric Cancer with Measurable Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Hisato、Nishikawa Kazuhiro、Shimokawa Toshio、Fujitani Kazumasa、Tamura Shigeyuki、Endo Shunji、Kobayashi Michiya、Kawada Junji、Kurokawa Yukinori、Tsuburaya Akira、Yoshikawa Takaki、Sakamoto Junichi、Satoh Taroh、on behalf of the HERBIS-2, HERBIS-4A and XParTS II Study Investigators
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 22 ページ: 5673-5673
  • DOI: 10.3390/cancers14225673
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting the regulation of aberrant protein production pathway in gastrointestinal cancer treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiromichi、Sasaki Kazuki、Hara Tomoaki、Kobayashi Shogo、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Satoh Taroh、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 12 ページ: 1018333-1018333
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.1018333
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreatic Cancer Research beyond DNA Mutations (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiromichi、Sasaki Kazuki、Hara Tomoaki、Tsuji Yoshiko、Arao Yasuko、Otsuka Chihiro、Hamano Yumiko、Ogita Mirei、Kobayashi Shogo、di Luccio Eric、Hirotsu Takaaki、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Satoh Taroh、Uchida Shizuka、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 12 号: 10 ページ: 1503-1503
  • DOI: 10.3390/biom12101503
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protocol of OGSG 1901: a phase II trial of ramucirumab plus irinotecan for patients with early relapsed gastric cancer during or after adjuvant docetaxel plus S???1 therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Toshifumi、Kawakami Hisato、Sakai Daisuke、Kurokawa Yukinori、Shimokawa Toshio、Goto Masahiro、Satoh Taroh
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09844-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin and S-1 therapy for the patients with large type 3 or type 4 gastric cancer (OGSG1902): protocol of a multi-center, phase II study (2022)
  • 著者名/発表者名: Endo Shunji、Terazawa Tetsuji、Goto Masahiro、Tanaka Ryo、Kato Takeshi、Fujitani Kazumasa、Kawakami Hisato、Sakai Daisuke、Kurokawa Yukinori、Tsujinaka Toshimasa、Shimokawa Toshio、Satoh Taroh
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09890-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Phase II Study of Dose-reductive XELOX Plus Bevacizumab in Elderly or Vulnerable Patients With Metastatic Colorectal Cancer (MCSGO-1202) (2022)
  • 著者名/発表者名: KATO AYA、MIYOSHI NORIKATSU、OHTSURU TORU、SAKAI DAISUKE、HASEGAWA JUNICHI、NAKATA KEN、IMASATO MITSUNOBU、KATO TAKESHI、IKENAGA MASAKAZU、KUDO TOSHIHIRO、TEI MITSUYOSHI、KAGAWA YOSHINORI、UEMURA MAMORU、et., al.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 号: 4 ページ: 1859-1865
  • DOI: 10.21873/anticanres.15662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase 1b study of andecaliximab in combination with S-1 plus platinum in Japanese patients with gastric adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ooki Akira、Satoh Taroh、Muro Kei、Takashima Atsuo、Kadowaki Shigenori、Sakai Daisuke、Ichimura Takashi、Mitani Seiichiro、Kudo Toshihiro、Chin Keisho、Kitano Shigehisa、Thai Dung、Zavodovskaya Marianna、Liu JieJane、Boku Narikazu、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13801-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multicenter randomised trial of two versus three courses of preoperative cisplatin and fluorouracil plus docetaxel for locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Makino Tomoki、Yamasaki Makoto、Tanaka Koji、Yamashita Kotaro、Urakawa Shinya、Ishida Tomo、Shiraishi Osamu、Sugimura Keijiro、Miyata Hiroshi、Motoori Masaaki、Fujitani Kazumasa、Takeno Atsushi、Hirao Motohiro、Kimura Yutaka、Satoh Taroh、Yano Masahiko、Eguchi Hidetoshi、Doki Yuichiro、Yasuda Takushi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 126 号: 11 ページ: 1555-1562
  • DOI: 10.1038/s41416-022-01726-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵臓癌の予後におけるシグナル認識粒子9核内移行の役割とメカニズムの解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 孟思昆
  • 学会等名: 第33回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] One-carbon metabolism-related amino acids affect pancreatic cancer via ncRNAs (2024)
  • 著者名/発表者名: 孟思昆
  • 学会等名: 10回 がんと代謝研究会 in 別府