研究課題
挑戦的研究(萌芽)
我々は先行研究により、浸潤マクロファージの遊走が、アストロサイトの遊走とグリア瘢痕形成及び運動機能予後に影響する事を明らかにした。今回、損傷脊髄中心部にマイクロカテーテルを設置してATPやP2X/Y受容体リガンドを持続髄注する事によって走化性因子の濃度勾配を損傷脊髄中に形成し、マクロファージと反応性アストロサイトを強力に損傷中心部へ遊走させる事で、炎症細胞の早期収束、アストログリア形成性細胞の収束による瘢痕の縮小化を行い、脊髄損傷の予後を大きく変える治療法の開発に挑戦する。
脊髄損傷後にアストロサイトが活性化して反応性アストロサイトとなり、損傷辺縁部から損傷中心部へ遊走し、外傷後に脊髄へ浸潤した白血球を損傷中心部へ押しやり、組織修復と機能回復に寄与する。近年我々は、脊髄損傷後にマクロファージの遊走がアストロサイトの遊走に関与している事を発見し、ATP, ADPに対するP2X/Y受容体が損傷中心部へのアストロサイトの遊走に影響する可能性を見出した。そこでまず、具体的にはどのP2X/Y受容体がマクロファージによるアストロサイト遊走促進に影響しているかを探索し、マクロファージから分泌されるATPがADPとなり、これが反応性アストロサイトP2Y1受容体と反応して細胞内シグナリングを経て遊走を促す可能性が浮上した。トランスウェルアッセイにて、マクロファージ方向への遊走がP2Y1受容体を介する事を明らかにした。そこで、損傷脊髄中心部にマイクロカテーテルを設置してATPを持続髄注したところ、 反応性アストロサイトの遊走が促進され、最終的に形成されるグリア瘢痕の体積が減少した。また、マクロファージが反応性アストロサイトを引き寄せるメカニズムとしてADP-P2Y1受容体系に着目し、P2Y1受容体のinhibitorであるMRS-2179を脊髄損傷後に髄注したところ、アストロサイトの求心性遊走が阻害される事が判明した。これらの結果は、損傷中心部へ遊走・集簇したマクロファージが分泌したATPがADPとなり、このADPが反応性アストロサイトのP2Y1Rを介して遊走を促進した可能性を示している。これを評価するため、マウスに脊髄損傷を加え、ADP投与後に病理組織学的解析を行い、グリア瘢痕のサイズを評価したところ、PBS投与に比してグリア瘢痕がより損傷中心側で形成され、グリア瘢痕が縮小する事が明らかとなった。
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すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件)
Scientific Reports
巻: 13 号: 1 ページ: 11177-11177
10.1038/s41598-023-38301-8
Frontiers in Immunology
巻: 14 ページ: 1290100-1290100
10.3389/fimmu.2023.1290100
The FASEB Journal
巻: 37 号: 5
10.1096/fj.202201598r
Journal of Neurotrauma
巻: 40 号: 23-24 ページ: 2566-2579
10.1089/neu.2023.0044
Experimental Neurology
巻: 359 ページ: 114264-114264
10.1016/j.expneurol.2022.114264
臨床整形外科
巻: 57 号: 6 ページ: 809-813
10.11477/mf.1408202373
