| 研究課題/領域番号 |
22K19604
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
加藤 聖子 九州大学, 医学研究院, 教授 (10253527)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 子宮内膜 / 老化 / IL-17RB / IL-6 / IL-8 / IL-1β / オルガノイド / 子宮体癌 / 癌化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
子宮体癌は最近増加しており、好発年齢は閉経前後である。これまでの知見から、加齢により子宮内膜細胞は、幹細胞性が低下し細胞老化が誘導されるが、遺伝子変異が生じた細胞を細胞死誘導や細胞競合により排除する機能が低下すると、異常細胞が蓄積し子宮体癌の発生に繋がるのではないかと考えた。本研究では、子宮内膜の老化とがん化を分けるメカニズムを、細胞死誘導や細胞競合に及ぼす影響の観点から解明する。
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| 研究実績の概要 |
我々は以前、子宮内膜の老化により増加する遺伝子としてIL-17RBを、増加するサイトカインとして、IL-6,IL-8,IL-1βを報告した。本研究ではまず、不死化ヒト子宮内膜細 胞株を用いてIL-17RB高発現細胞株を樹立しIL17B/IL17RBシグナルはNF-κB経路を介してIL6,IL8,IL1βを発現することを明らかにした。同意を得た患者から採取された正常子宮内膜の初代培養細胞を用いてオルガノイド形成した。IL-17RB高発現細胞は低発現細胞に比較し形成能の低下していた。オルガノイド培養液に上記のサイトカインを添加しオルガノイド形成を検討したところ、IL-6,IL-8は形成能を増加させ、IL-1βはそれを低下させた。またIL-1βのみがSAβgal染色陽性老化細胞数の割合が増加した。このIL-17BとIL-1βはマクファージより分泌されていた。マウスのRNAシークエンスのデータよりIL17RBに最も関連する因子としてJNK pathwayが抽出された。IL1βを添加すると、mock細胞、IL17RB強制発現細胞共に時間経過とともにJNKのリン酸化が亢進し、JNK inhibitorのSP600125を添加することで阻害された。またIL1βにより低下した初代培養細胞のオルガノイド形成もSP600125の添加により回復した。以上より、老化により発現するIL-17RBのシグナルの下流で発現が増加するSASP関連サイトカインのうち、IL-6,IL-8は細胞増殖に関与しがん化に繋がる可能性がある。一方IL-1βはJNK pathwayを介して細胞老化を誘導していた。正常子宮内膜の老化とがん化を分けるメカニズムに老化細胞から分泌されるサイトカインの種類が関与していることが示された。
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