| 研究課題/領域番号 |
22K19643
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分58:社会医学、看護学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
山梨 義英 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20582018)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | LDL / 機能性脂質 / 動脈硬化症 / 非アルコール性脂肪肝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は脂質異常症に伴い、そのリポ蛋白質分布パターンがHDLからLDLに大きくシフトする機能性脂質に着目し、LDLに分布した当該脂質の生理活性・標的分子・生活習慣病（動脈硬化症や非アルコール性脂肪肝）の病態進行に与える影響を明らかにすべく企画された。得られる成果は、生活習慣病に対する新たなバイオマーカー、予防/治療戦略、創薬標的の提唱に繋がり、公衆衛生および健康科学上の大きな貢献が期待される。
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| 研究実績の概要 |
本研究は脂質異常症に伴い、そのリポ蛋白質分布パターンが、高密度リポ蛋白質（HDL）から低密度リポ蛋白質（LDL）に大きくシフトする機能性脂質Xに着目し、LDLに分布した当該脂質Xの生理活性・標的分子・生活習慣病（動脈硬化症や非アルコール性脂肪肝）の病態進行に与える影響を明らかにすべく企画された。研究開始初年度の2022年度は、ヒト血管内皮細胞由来の培養細胞（HUVEC）を用いたin vitro解析の結果、HDL分布時と比べて、LDLに分布した脂質Xは炎症惹起作用を有することを見出した。また、各種阻害剤を用いた検討により、この変化を説明可能な作用標的分子の候補を2種類見出すことに成功した。2年度目（最終年度）となる2023年度は、2022年度に見出したLDL分布型脂質Xが有する炎症惹起作用を説明可能な標的候補分子（分子Aおよび分子B）をCRISPR-Cas9システムを用いて遺伝子欠損させたマウスの作出を進めた。また、得られた遺伝子欠損マウスを用いて、高脂肪食負荷による動脈硬化症モデルマウスを作出し、病態発症・進行に各標的分子が及ぼす生理的影響を検討した。その結果、野生型マウスと比較して、分子Aおよび分子Bいずれの遺伝子欠損マウスでも、動脈硬化症の進行抑制が認められた。興味深いことに、血液中の脂質（コレステロールや中性脂肪）濃度は各マウス群間で有意な違いを認めなかったことから、脂質の体内レベル変動とは異なる機序で、分子Aおよび分子Bが動脈硬化症の増悪に関わることが示唆された。本研究で行った一連のin vitroおよびin vivo実験により、LDL分布型脂質Xは分子Aおよび分子Bを介して、炎症反応を惹起し、動脈硬化症の増悪に関わる可能性が見出された。
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