潰瘍性大腸炎の増悪因子としてのカドミウムの関与

研究課題

研究課題/領域番号	22K19655
研究種目	挑戦的研究(萌芽)
配分区分	基金
審査区分	中区分58:社会医学、看護学およびその関連分野
研究機関	東北医科薬科大学
研究代表者	黄基旭東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (00344680)
研究分担者	山縣涼太東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (20963424) 秋山雅博慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 特任講師 (60754570)
研究期間 (年度)	2022-06-30 – 2024-03-31
研究課題ステータス	完了 (2023年度)
配分額 *注記	6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円) 2023年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円) 2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
キーワード	カドミウム / 潰瘍性大腸炎
研究開始時の研究の概要	最近日本では、潰瘍性大腸炎の患者が急激に増加しているが、その病因などは不明のままである。一方で、我々はお米などを介してカドミウムを摂取している。カドミウムは消化管での吸収率が低く、ここで吸収されなかったカドミウムは糞便から排泄されるまで通常24~72時間を大腸（主に直腸）に溜まることになる。我々は最近、カドミウムを投与したマウスにおいて、直腸の粘膜の厚さが僅かに減少していることを偶然見出した。本研究では、潰瘍性大腸炎の増悪因子としてのカドミウムの関与とその分子機構の解明を試みる。本研究結果を総合することによって、潰瘍性大腸炎増悪機構の解明につながる新知見が得られるものと期待される。
研究実績の概要	ヒト大腸上皮細胞を用いた検討により、カドミウムはtmRT1 mRNAの発現を減少させることでその蛋白質量の低下に関与することを明らかにしている。しかし、転写阻害剤の存在下においても、tmRT1 mRNAの発現はカドミウム処理によって経時的に減少した。また、tmRT1遺伝子プロモーターはメチル化されていたが、メチル化阻害剤の前処理はカドミウムによるtmRT1 mRNAの発現減少に影響を与えなかった。この減少はヒストン脱アセチル化阻害剤で前処理しても依然として認められたことから、カドミウムはエピジェネティックな発現制御に影響を与えることなく、tmRT1 mRNAの発現を減少させていることが明らかになった。マウスに塩化カドミウム含有水（10,50ppm）を8週間自由に飲水させた結果、肛門側組織ではtmRT1 mRNAの発現が曝露濃度に依存して減少傾向を示した。一方、盲腸側組織では、定常時にその発現が低くカドミウムの影響も認められなかった。マウスの糞便を用いて16S rDNAシークエンシングを行った結果、カドミウムは腸内細菌叢の組成には大きな変化を与えず、Dubosiella属の細菌のみが顕著に減少した。Dubosiella newyorkensisはTreg/Th17応答のバランスを調整して粘膜バリア傷害の改善などに関与するが、tmRT1 KOマウスにおいてもDubosiella属の細菌が減少していた。また、tmRT1 KOマウスの直腸では、上皮再生機構のWnt/β-cateninシグナル系に関わるWnt8b mRNAの発現が消失している一方、β-cateninの過剰発現やその下流因子Lgr5の発現増加が認められた。以上のことから、カドミウムはtmRT1の発現減少を介して腸管での上皮再生機構や腸内細菌叢のバランスを撹乱させることで潰瘍性大腸炎の発症や増悪に関わることが示唆された。