| 研究課題/領域番号 |
22K19714
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分59:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
吉澤 達也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | グルココルチコイド / サーチュイン / 骨格筋 / アシル化 / グルココルチコイドレセプター |
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| 研究開始時の研究の概要 |
グルココルチコイド(GC)は強い抗炎症作用をもつため、免疫疾患の治療に用いられているが、副作用として代謝異常を引き起こすことが知られている。応募者は、脱アシル化酵素サーチュインの一つであるSIRT7の欠損では、GCによる筋萎縮などの副作用が著しく損なわれるが、抗炎症作用は保たれることを見出した。さらに、SIRT7がGRの新規アシル化修飾を取り除くことを発見した(いずれも未発表)。そこで本研究では、SIRT7を足がかりに、GC作用を分ける新規GR転写制御機構の解明を目的とし、GC副作用を
軽減する薬剤の開発に向けたシーズとなることを目指す。
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| 研究成果の概要 |
我々は、SIRT7（老化・様々な代謝・がんの調節因子として重要な役割を担っているサーチュインの一つ）を欠損させた細胞やマウスを用いて、SIRT7がグルココルチコイド（GC）による骨格筋の萎縮と骨量減少に重要な役割を果たしていることを見出した。一方、GCによる抗炎症作用はSIRT7がなくても保たれることを見出した。さらに、SIRT7がGC受容体（GR）のリジン残基のスクシニル化修飾を取り除くことを発見した。今後、SIRT7によるGRの転写制御機構を解明することで、薬理的GC副作用を軽減する方法や薬剤の開発に向けたシーズとなることが期待される。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
転写因子のアセチル化以外のアシル化修飾において、その役割・重要性・制御機構の大部分が未解明である。したがって、GRの新規スクシニル化修飾およびその転写制御機構の解明は、GC作用の研究分野を超えて多くの生命現象に関わる研究であり学術的に大きな意義を持つ。
副作用を軽減させた選択的GR調節薬の開発が世界的に進められているが、未だに十分な効果・成果を得られていない。本研究による新規GR転写制御機構の解明が将来の選択的GR調節薬の開発に大きく貢献できるばかりか、SIRT7やスクシニル化GR結合因子などが創薬ターゲットとなる可能性が高く、ステロイド療法の研究分野を大きく変革・発展させるポテンシャルがある。
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