| 研究課題/領域番号 |
22K19755
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分59:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 佐賀大学 |
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研究代表者 |
辻田 忠志 佐賀大学, 農学部, 准教授 (20622046)
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| 研究分担者 |
川口 真一 佐賀大学, 農学部, 准教授 (00722894)
伴 匡人 久留米大学, 分子生命科学研究所, 准教授 (00579667)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | 低酸素 / PHD選択制 / PH-HIF阻害剤 / 低分子化合物 / 虚血性疾患 / PHD/HIF / PHD / HIF / 低酸素応答 / PHD-HIF系 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
抹消小規模塞栓の形成、解消の繰り返しは低酸素障害や慢性炎症を誘導する。これらの障害が頻発すると糖尿病、神経変性疾患などの成人病を誘導するため、予防や介入法の確立が求められている。血中の酸素濃度が低下すると、PHD群によるHIF-αの水酸化度合いが低下し、HIF-αが安定化し低酸素防御機構が発動される。低酸素に暴露せずにHIF-αを安定化できれば、低酸素障害から組織を保護し、機能回復が加速できる。PHD群の中でPHD1欠失マウスは、構成的な低酸素防御遺伝子の発現に関与するHIF-αの機能を増強し、低酸素刺激に防御的に働くことから、本研究ではPHD1の機能を特異的に阻害する方策の確立を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究で開発した新規HIF-PHD阻害剤PyrzAは、既存のHIF-PHD阻害剤と異なり、HIFペプチドを模する形で、活性中心に至るポケット構造に蓋をし、HIF-PHDの結合を阻害する。PyrzAのケミカルスペースは十分に存在することから、核内に存在するPHD1と細胞質に存在するPHD2に対して特異的に阻害する化合物の取得を目指した。数種の化合物はPHD1にPHD2より強く結合する結果を得たが、培養細胞での機能差異は小さく、今後in silicoモデリングなどを通して構造変更を進める。また、核内へ直接送達する形のHoechest-PyrzAの開発にも取り組み、少量ながらも化合物を合成できた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまで、PHD1とPHD2に選択制を与える化合物は存在しておらず、その違いに注目した研究も少ない。今回の研究で、組換えPHD1及びPHD2組換えタンパク質の大量精製に成功し、PHD酵素活性評価、結晶構造解析などを実施できるようになった。また、PyrzAの改良を進め、核移行性PyrzAの開発に着手し、粗精製物ながらも、新規化合物を作製することができた。現在は、溶解性の問題を解決するために、リンカー部分を改良した化合物を開発しており、よりPHD1を特異的に阻害できる化合物を創出できる見込みである。
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