反応抑制を制御する霊長類ドーパミン神経回路基盤の解明:光技術を用いたアプローチ

• 研究課題/領域番号: 22K20676
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0704:神経科学、ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 王 亜偉 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (40959128)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 反応抑制 / ドーパミン / 光遺伝学 / 霊長類

研究開始時の研究の概要

我々は日常生活の多くの場面で行動を抑制することが求められる。この「反応抑制」と呼ばれる認知機能はドーパミン神経系に異常が見られる疾患で障害されるが、そのメカニズムは不明である。本研究では、線条体に入力されるドーパミンシグナルと反応抑制の能力の間に因果関係があるのかを光遺伝学によって解析し、ドーパミン－線条体神経路の役割をマカクザルを用いて明らかにする。ヒトに近縁な動物を用いた本研究の成果は、様々な精神・神経疾患で反応抑制が障害される病態の解明に寄与するとともに、新たな治療法の開発につながることが期待される。

研究実績の概要

我々は、実行あるいは計画している行動が望ましくない結果を生じると予期されるようになれば、その行動を抑制する。これは「反応抑制」と呼ばれ、ドーパミン神経系の異常によって障害されることが知られているが、ドーパミン神経系がどのようにして反応抑制を制御しているのかは未だ不明である。本研究では、大脳皮質－大脳基底核ループ回路の中でドーパミン入力を受け取る線条体に注目し、ドーパミンニューロン－線条体神経路が反応抑制に果たす役割をヒトに近縁なマカクザルを用いて明らかにするため、反応抑制が求められた際に線条体に入力されるドーパミンシグナルをイメージング技術によって計測した。
応募者は課題訓練が完了したサルの線条体各領域に、ドーパミンを受容すると蛍光を発するタンパク（ドーパミンセンサー）をウイルスベクターを用いて発現させた。そして、線条体におけるドーパミンニューロンからの入力信号がファイバーフォトメトリによってイメージングできるかについて検証し、サルの線条体において予測外報酬（Free reward）に対するドーパミンシグナルを成功に検出した。本研究ではドーパミンイメージングを用いて、線条体の中の被殻領域から、反応抑制に関連したドーパミンシグナルを見出すことができた。このドーパミンシグナルは眼球運動の抑制に成功した試行では、顕著な上昇を示したが、眼球運動の抑制に失敗した試行ではドーパミンシグナルの上昇は認められなかった。