パーキンソン病における神経細胞死を抑制する新たな分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22K20682
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0704:神経科学、ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 山後 淳也 新潟大学, 医歯学系, 特任助教 (80967422)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2022年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 活性酸素種 / 酸化ストレス / ドーパミン / Nrf2 / USP10 / p62 / G3BP1

研究開始時の研究の概要

パーキンソン病（PD）は、脳の黒質におけるドーパミン作動性神経細胞の細胞死を特徴とする神経変性疾患である。申請者は、USP10蛋白質が、抗酸化遺伝子群の発現を誘導する転写因子であるNrf2を活性化し、ドーパミンによる活性酸素依存性の神経細胞死を抑制することを見いだした。Nrf2の活性化は、リン酸化p62によって促進される。USP10はp62と結合し、リン酸化p62の量を増やすことでNrf2を活性化した。本研究では、USP10による、活性酸素に依存した神経細胞死を抑制する分子機構を明らかにし、USP10を標的とした、パーキンソン病に対する新しい治療薬候補を同定する。

研究実績の概要

パーキンソン病は、脳の黒質におけるドーパミン作動性神経細胞の変性と脱落を特徴とする神経変性疾患である。ドーパミンは、ドーパミン作動性神経によって産生される神経伝達物質であるが、この神経細胞に活性酸素種（ROS)の生成を誘導する。過剰なROSの生成は神経細胞に毒性を示すため、ドーパミンは、ドーパミン神経細胞の細胞死を誘導することによって、PDの発症に寄与すると考えられている。研究代表者は、USP10蛋白質が、抗酸化遺伝子群の発現を誘導する転写因子であるNrf2を活性化し、ドーパミンによる活性酸素依存性の神経細胞死を抑制することを見いだした。Nrf2の活性化は、リン酸化p62によって促進される。USP10はp62と結合し、リン酸化p62の量を増やすことでNrf2を活性化した。また、研究代表者が所属する研究室では、USP10の抗酸化活性は、USP10に結合するG3BP1蛋白質によって抑制されることが見出されている。したがって、USP10とG3BP1の結合を阻害する薬剤は、USP10の活性化を促進する可能性があり、パーキンソン病の治療薬候補となる可能性がある。
研究代表者は、USP10とG3BP1の結合を阻害する薬剤を探索するため、USP10とG3BP1の遺伝子組み換え蛋白質を用いた実験系を作成した。USP10とG3BP1蛋白質は、大腸菌にプラスミドを導入し、発現させ、精製した。この実験系を用いて、多数の薬剤候補の中からUSP10とG3BP1の結合を阻害する薬剤を探索する予定である。