研究課題
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大脳基底核の中心的な神経核である線条体は、学習に重要な脳領域である。線条体からの出力経路として、黒質へ投射する線条体直接路と、淡蒼球へ投射する線条体間接路が存在する。これらは拮抗的に作用し、その適切なバランスによって学習が可能となる。そのバランスの破綻は、大脳基底核回路の機能障害に直結する為、認知障害を伴う疾患発症に繋がる。しかし、技術的な問題により、上記経路が果たす学習への役割については十分な知見がない。本申請研究では、遺伝子操作技術を用いる事でそれぞれの経路を区別し、狙った経路特異的な除去や活動の操作による学習の遂行行動に及ぼす影響を検討する事で、それぞれの経路の学習制御機構を解明する。
大脳基底核の中心的な神経核である線条体は、学習に重要な脳領域である。線条体からの出力経路として、ドパミンD1受容体 (D1R)を介して黒質へ投射する線条体直接路と、ドパミンD2受容体を介して淡蒼球へ投射する線条体間接路が存在する。これらは拮抗的に作用し、その適切なバランスによって学習が可能となる。そのバランスの破綻は、大脳基底核回路の機能障害に直結する為、認知障害を伴う疾患発症に繋がる。しかし、技術的な問題により、上記経路が果たす学習への役割については十分な知見がない。本申請研究では、遺伝子操作技術を用いる事でそれぞれの経路を区別し、狙った経路特異的な除去や活動の操作による学習の遂行行動に及ぼす影響を検討する事で、それぞれの経路の学習制御機構を解明する事を目的とした。申請者は、背外側線条体由来の直接路を選択的に除去する為に、D1R陽性細胞が発現するGABA作動性ニューロンに選択的に発現する神経ペプチドであるP物質前駆体 (tachykinin, Tac1)に注目し、Tac1遺伝子座位にヒトインターロイキン-2受容体のαサブユニット (IL-2Rα)をノックインしたラット (Tac1-IL2Rラット)を作製した。Tac1-IL2Rラットの線条体へ免疫毒素イムノトキシンを注入する事で、線条体を除去する事が可能となる。Tac1-IL2Rラットにおいて、免疫組織化学分析を実施した結果、D1R陽性細胞において、D1R陽性細胞選択的にIL2Rが発現しているが、IL2Rの発現量が少ない事が確認された。そこで、申請者は、1R陽性細胞に対するIL2Rの発現量を上げる為、Tac1-IL2Rラットのヘテロ型同士の掛け合わせにより、ホモ型のラットを得た。現在、IL2Rの発現量の解析を進めている。
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