中枢性免疫寛容を制御する新規オートファジー誘導因子の解析

• 研究課題/領域番号: 22K20706
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0801:薬学およびその関連分野
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 高倉 勇気 千葉大学, 大学院薬学研究院, 特任研究員 (70963007)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 胸腺 / オートファジー / ミトコンドリア / 自己免疫 / 上皮細胞 / 胸腺上皮細胞 / T細胞 / 自己免疫疾患

研究開始時の研究の概要

胸腺は免疫応答に重要なT細胞の分化を制御する臓器である。胸腺上皮細胞は細胞内の自己タンパク質を分解し、抗原ペプチドとしてT細胞に提示する。T細胞が自己ペプチドを認識した場合、自己反応性T細胞となり排除される。この機構により自己免疫疾患の発症が未然に防がれている。
胸腺上皮細胞はタンパク質を分解する機構としてオートファジーを利用している。オートファジーは栄養飢餓に応答してタンパク質をリソソームによって分解する現象であるが、胸腺上皮細胞のオートファジーは栄養飢餓と関係なく恒常的に活性化しておりその分子機構は不明のままである。そこで、申請者はオートファジー誘導因子をを同定し、その誘導機構を解明する。

研究成果の概要

胸腺上皮細胞は恒常的にオートファジー(胸腺オートファジー)を活性化させることによりT細胞に自己抗原を提示する。自己抗原を認識したT細胞は排除されることにより、未然に自己免疫疾患を防いでいる。我々は胸腺オートファジーを誘導する新規因子C15ORF48を発見した。
C15ORF48はミトコンドリア膜電位や細胞内ATP量を低下させ、AMPK-ULK1経路の活性化を介してオートファジーを誘導することがわかった。C15ORF48欠損マウスの胸腺オートファジー活性は低下していることがわかった。また、C15ORF48欠損マウスはT細胞に自己抗原を提示できなくなり、結果として自己免疫を発症することがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胸腺上皮細胞では恒常的なオートファジーの誘導が報告されているが、オートファジーは飢餓応答時に誘導されると広く認識されており、飢餓非依存的なオートファジー誘導機構はあまりよくわかっていない。我々はC15ORF48を飢餓非依存的オートファジー誘導因子として同定しており、本研究成果は免疫システムのみならずオートファジーの基礎研究においても学術的に重要な知見を与え得るものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial protein C15ORF48 is a stress-independent inducer of autophagy that regulates oxidative stress and autoimmunity (2024)
  • 著者名/発表者名: Takakura Y、Machida M、Terada N、Katsumi Y、Kawamura S、Horie K、Miyauchi M、Ishikawa T、Akiyama N、Seki T、Miyao 、Hayama Mio、Endo R、Ishii H、Maruyama Y、Hagiwara N、Kobayashi T J.、Yamaguchi N、Takano H、Akiyama T、Yamaguchi N
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 号: 1 ページ: 953-953
  • DOI: 10.1038/s41467-024-45206-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>T‐cell receptor</scp> repertoire analysis of <scp>CD4</scp>‐positive T cells from blood and an affected organ in an autoimmune mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Tatsuya、Horie Kenta、Takakura Yuki、Ohki Houko、Maruyama Yuya、Hayama Mio、Miyauchi Maki、Miyao Takahisa、Hagiwara Naho、Kobayashi Tetsuya J.、Akiyama Nobuko、Akiyama Taishin
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 12 ページ: 929-941
  • DOI: 10.1111/gtc.13079
  • 査読あり
• [雑誌論文] VGLL3 confers slow-twitch muscle differentiation via PGC-1α expression in C2C12 myocytes (2023)
  • 著者名/発表者名: Takakura Yuki、Suzuki Takayuki、Hirai Naoto、Araki Takuro、Ohishi Mai、Sato Hiromi、Yamaguchi Naoto、Takano Hiroyuki、Yamaguchi Noritaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 669 ページ: 30-37
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.05.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] VGLL3 increases the dependency of cancer cells on de novo nucleotide synthesis through GART expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T., Takehora Y., Hori N., Takakura Y., Yamaguchi, N., Takano, H., and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: J. Cell. Biochem. 巻: - 号: 6 ページ: 1064-1076
  • DOI: 10.1002/jcb.30251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrative analysis of scRNA-seq and scATAC-seq revealed transit-amplifying thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyao T、Miyauchi M、Kelly S T、T Tommy W、Ishikawa T、Oh E、Hirai S、Horie K、Takakura Y、Ohki H、Hayama M、Maruyama Y、Seki T、Ishii H、Yabukami H、Yoshida M、Inoue A、Sakaue-Sawano A、Miyawaki A、Muratani M、Minoda A、Akiyama N、Akiyama T
  • 雑誌名: eLife 巻: 11 ページ: 73998-73998
  • DOI: 10.7554/elife.73998
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vestigial-like family member 3 stimulates cell motility by inducing High mobility group AT-hook 2 expression in cancer cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hori, N., Takakura, Y., Sugino, A., Iwasawa, S., Nomizo, K., Yamaguchi, N., Takano, H., and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: J. Cell. Mol. Med. 巻: - 号: 9 ページ: 2686-2697
  • DOI: 10.1111/jcmm.17279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 中枢性免疫寛容を抑制する胸腺オートファジー誘導機構の解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 高倉勇気, 秋山伸子, 高野博之, 秋山泰身, 山口憲孝
  • 学会等名: 第144回日本薬学会年会 (横浜, 2024.3.31）
• [学会発表] ミトコンドリアタンパク質C15ORF48によるMitophagyの抑制 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河村星香, 高倉勇気, 勝見優香, 高野博之, 山口憲孝
  • 学会等名: 第67回日本薬学会関東支部大会（東京, 2023.9.16）
• [学会発表] 転写共役因子VGLL3によるPGC-1α発現を介した筋線維型変化の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大石まい, 高倉勇気, 高野博之, 山口憲孝
  • 学会等名: 第67回日本薬学会関東支部大会（東京, 2023.9.16）
• [学会発表] LPA刺激による脂肪細胞分化への影響の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田卓眞, 南須原杏律, 高倉勇気, 石川千夏, 高野博之, 山口憲孝
  • 学会等名: 第67回日本薬学会関東支部大会（東京, 2023.9.16）
• [学会発表] 胸腺上皮細胞の恒常的なオートファジー誘導因子の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高倉勇気, 秋山伸子, 高野博之, 秋山泰身, 山口憲孝
  • 学会等名: 2023年度日本生化学会関東支部例会 (山梨, 2023.6.10）
• [学会発表] 新規NF-κB標的遺伝子による飢餓非依存的オートファジーの誘導メカニズムと機能解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高倉勇気 , 高野博之 , 山口憲孝
  • 学会等名: 第143年回 日本薬学会
• [学会発表] Stress-independent autophagy driven by a mitochondrial small protein in thymus regulates self-tolerance. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Takakura , Moeka Machida , Natsumi Terada , Yuka Katsumi , Hiroyuki Takano , Nobuko Akiyama , Taishin Akiyama , Noritaka Yamaguchi
  • 学会等名: The 9th Global Network Forum on Infection and Immunity.
  • 国際学会
• [学会発表] NF-κB依存的オートファジー誘導因子による細胞増殖 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高倉勇気 , 高野博之 , 山口憲孝
  • 学会等名: 日本生化学会 関東支部大会(千葉)
• [備考] 免疫はなぜ、自己組織を攻撃しないのか ー自己免疫疾患を防ぐ胸腺オートファジーの誘導機構を解明ー
  • URL: https://www.p.chiba-u.jp/lab/mcp/pdf/20240208_1.pdf
• [備考] がんの新しい治療薬開発に光明～がんの進行を早める新たな鍵分子の発見～
  • URL: https://www.chiba-u.ac.jp/others/topics/info/20220425_VGLL3.html