| 研究課題/領域番号 |
22K20723
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0801:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
野口 幸希 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (10803661)
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| 研究期間 (年度) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | トランスポーター / 有機アニオントランスポーター / 近位尿細管 / 有機酸 / メチルマロン酸 / 腎障害 / 腎排泄 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
メチルマロン酸血症は、近位尿細管を病巣とする慢性腎障害を特徴とする先天性疾患である。メチルマロン酸による腎障害回避には、メチルマロン酸の尿中排泄促進が有用であると考えられる。本研究では、メチルマロン酸の尿細管再吸収機構に関与するトランスポーターを明らかにし、その阻害剤を見出す。さらに、その阻害剤がメチルマロン酸の尿中排泄に与える影響を動物で実証し、「トランスポーターを標的としたメチルマロン酸血症における腎障害の予防法」として提案することを目標とする。
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| 研究実績の概要 |
メチルマロン酸(MMA)は、MMA血症患者の近位尿細管上皮で観察される腎障害の原因物質と推定されており、主にMMA血症患者の肝臓で産生されて、尿中に排泄される。これまでに、近位尿細管に発現する有機アニオントランスポーターOAT1がMMAを基質認識することを示していることから、ラットへのOAT阻害剤投与がMMAの排泄および蓄積に与える影響を評価した。8週齢の雄性SDラットにOAT阻害剤を単回経口投与したところ、MMAの尿中排泄が上昇した。よって、ラットにおけるMMAの尿中排泄過程には、有機アニオントランスポーター阻害剤に感受性の再吸収機構が含まれることが示唆された。一方、OAT阻害剤の単回投与において、投与4時間後までにMMAの腎皮質中および血漿中濃度は変化しなかった。これらより、OAT阻害剤の単回投与がMMAの体内蓄積に与える影響は乏しいと考えられたことから、繰り返し投与がMMAの体内蓄積に与える影響を評価した。OAT阻害剤を6日間繰り返し経口投与することによって、ラット血漿中および腎皮質中MMA濃度の低減効果が示された。一方、繰り返し投与においては、OAT阻害剤がラットにおけるMMAの排泄を促進する証拠は見出せなかった。また、ラット腎切片へのMMA取り込みは、ナトリウム感受性を示し、MMAは血漿中pHでジカルボン酸として存在すると予測されることから、ナトリウム・ジカルボン酸共輸送体であるNaDC3の発現細胞によるMMA取り込みを検討した。その結果、NaDC3発現によるMMA取り込みの上昇が示された。OAT1およびNaDC3は近位尿細管上皮細胞の側底膜に局在していることから、これらを介した血漿中からのMMA取り込みが、MMA血症におけるMMAの尿細管細胞内への蓄積または尿中への分泌機構に関与する可能性が高い。
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