孤立性先天性無脾症の新規責任遺伝子の同定と新しい疾患概念の確立

• 研究課題/領域番号: 22K20772
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0803:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 孝基 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (50835501)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 孤立性先天性無脾症 / 血小板減少症 / 原発性免疫不全症 / 巨大血小板性血小板減少 / 次世代シークエンサー

研究開始時の研究の概要

孤立性先天性無脾症（ICA)は生下時からの脾臓欠損を認める原発性免疫不全症である。ICAは致死的細菌感染症の原因となるため早期診断に基づく細菌感染症予防が極めて重要となる。1956年の初報以来、遺伝的背景の同定が望まれてきたが、現在までに同定された責任遺伝子は常染色体顕性遺伝のRPSA変異のみである。本研究では『RPSA遺伝子に異常を認めないICA患者の一部は単一遺伝性疾患で説明が可能であり、未知の疾患責任遺伝子が存在する』という作業仮説のもと検討を行う。予備実験にてICAの新規原因遺伝子としてMPIG6B遺伝子を同定している。本研究では、MPIG6B遺伝子症という新規疾患概念の確立する。

研究実績の概要

孤立性先天性無脾症(以下、ICA)は生下時からの脾臓欠損を認める原発性免疫不全症である。現在までに同定されたICAの責任遺伝子は常染色体顕性のRPSA変異 のみである。本研究では、「RPSA遺伝子に異常を認めないICA患者の一部は単一遺伝性疾患で説明が可能であり、未知の疾患責任遺伝子が存在する」という仮説のもと検討を行う。予備実験にで4症例で、MPIG6B遺伝子のホモ接合性変異を同定している。ICA以外の免疫不全症コホート解析からは同遺伝子に変異を認め ず、遺伝統計学的解析からも本遺伝子変異がICAの新規責任遺伝子となると強く考えられた(p=8.2x10^-11)。また、これらの4症例はICAと巨大血小板性血小板 減少の合併という同様の表現型を呈してた。本研究では、「MPIG6B遺伝子異常による血小板減少を伴うICA」という新規疾患概念の確立を目指す。
1「ICA患者における単一遺伝子異常の同定」としては、既に4症例のICA患者において新規責任遺伝子MPIG6Bのホモ接合性変異を同定しており、遺伝統計学的証明も終了している。追加症例を得るために新規症例リクルートを行なっているが、追加症例は現時点で同定されていない。
2「同定されたMPIG6B遺伝子変異の病的意義の解明」のため機能解析実験を進めている。同定された変異はミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス変異で あった。スプライス変異に関しては、exon-trapping assayを行い変異がスプライスに与える影響を確認した。同定された全変異について、プラスミド作成を行い現在機能解析実験進行中である。また、実際の患者細胞(血小板)を用いたたんぱく発現解析を予定し解析系の確立を行なった。今後実際の患者（海外）検体を用いた発現解析を行う。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

遺伝統計学的解析、変異の解析は終了してる。
最終段階として、実際の患者検体を用いた解析を予定しているが、実際の患者が遠方在住であり（スペイン、米国、英国）検体の適切な輸送に手間取っているため。

今後の研究の推進方策

追加症例を得るため、ICA+血小板減少の新規症例リクルートを行なっている。
さらには、「同定されたMPIG6B遺伝子変異の病的意義の解明」のため機能解析実験を進めている。同定された変異はミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス変異であった。スプライス変異に関しては、exon-trapping assayを行い変異がスプライスに与える影響を確認した。同定された全変異について、プラスミド 作成を行い現在機能解析実験を試みている。さらに、実際の患者細胞(血小板)を用いたたんぱく発現解析を予定している。
患者検体を用いた解析に関して、適切な解析系の確立は終了した。一方で、患者が遠方在住(スペイン、米国、英国など)であり輸送を含めた問題に手間取っている。検体輸送の問題をクリアし、次年度からは実際の患者検体を用いた検討を行う予定である。

研究成果

• [国際共同研究] The Rockefeller university(米国)
• [国際共同研究] INSERM(フランス)
• [雑誌論文] Higher COVID-19 pneumonia risk associated with anti-IFN-α than with anti-IFN-ω auto-Abs in children (2024)
  • 著者名/発表者名: Bastard Paul、Gervais Adrian、Taniguchi Maki、Saare Liisa、Sarekannu Karita、Le Voyer Tom、Philippot Quentin、Rosain Jeremie、Bizien Lucy、Asano Takaki、、、、、Okada Satoshi、Puel Anne、Cobat Aurelie、Casanova Jean-Laurent、COVID Clinicians、GEN-COVID Study Group、COVID Human Genetic Effort
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 221 号: 2
  • DOI: 10.1084/jem.20231353
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human RELA dominant-negative mutations underlie type I interferonopathy with autoinflammation and autoimmunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Moriya Kunihiko、Nakano Tomohiro、Honda Yoshitaka、Tsumura Miyuki、Ogishi Masato、、、Izawa Kazushi、Asano Takaki、Kakuta Fumihiko、Abukawa Daiki、、、Boisson Bertrand、Puel Anne、Casanova Jean-Laurent、Nishikomori Ryuta、Ohga Shouichi、Okada Satoshi、Sasahara Yoji、Kure Shigeo
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 号: 9
  • DOI: 10.1084/jem.20212276
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatal COVID-19 Infection in Two Children with STAT1 Gain-of-Function (2023)
  • 著者名/発表者名: Staines-Boone Aide Tamara、Vignesh Pandiarajan、Tsumura Miyuki、de la Garza Fernandez German、Tyagi Reva、Rawat Amit、Das Jhumki、Tomomasa Dan、Asano Takaki、Hijikata Atsushi、Salazar-Galvez Yuridia、Kanegane Hirokazu、Okada Satoshi、Reyes Saul O Lugo
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 44 号: 1 ページ: 20-20
  • DOI: 10.1007/s10875-023-01634-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human STAT1 gain of function with chronic mucocutaneous candidiasis: A comprehensive review for strengthening the connection between bedside observations and laboratory research (2023)
  • 著者名/発表者名: Asano Takaki、Noma Kosuke、Mizoguchi Yoko、Karakawa Shuhei、Okada Satoshi
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 322 号: 1 ページ: 81-97
  • DOI: 10.1111/imr.13300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolated Chronic Mucocutaneous Candidiasis due to a Novel Duplication Variant of IL17RC (2023)
  • 著者名/発表者名: Noma Kosuke、Tsumura Miyuki、Nguyen Tina、Asano Takaki、Sakura Fumiaki、Tamaura Moe、Imanaka Yusuke、Mizoguchi Yoko、Karakawa Shuhei、Hayakawa Seiichi、Shoji Takayo、Hosokawa Junichi、Izawa Kazushi、Ling Yun、Casanova Jean-Laurent、Puel Anne、Tangye Stuart G.、Ma Cindy S.、Ohara Osamu、Okada Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 44 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1007/s10875-023-01601-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Matuozzo Daniela、Talouarn Estelle、Marchal Astrid、Zhang Peng、Manry Jeremy、Seeleuthner Yoann、Zhang Yu、Bolze Alexandre、Chaldebas Matthieu、Milisavljevic Baptiste、Gervais Adrian、Bastard Paul、Asano Takaki、et al.
  • 雑誌名: Genome Medicine 巻: 15 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13073-023-01173-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human PIK3R1 mutations disrupt lymphocyte differentiation to cause activated PI3Kδ syndrome 2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Tina、Lau Anthony、Bier Julia、Cooke Kristen C.、Lenthall Helen、Ruiz-Diaz Stephanie、Avery Danielle T.、Brigden Henry、Zahra David、Sewell William A、Droney Luke、Okada Satoshi、Asano Takaki、et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 号: 6
  • DOI: 10.1084/jem.20221020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel NF-kappa B Inhibitor Alpha Gain-of-Function Variant in an Infant with Lymphocytosis and Recurrent Serratia Bacteremia (2023)
  • 著者名/発表者名: Gunderman Lauren M.、Asano Takaki、Casanova Jean-Laurent、Boisson Bertrand、Khojah Amer
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: - 号: 6 ページ: 1122-1126
  • DOI: 10.1007/s10875-023-01481-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A complementary approach for genetic diagnosis of inborn errors of immunity using proteogenomic analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakura F, Noma K, Asano T, Tanita K, Toyofuku E, Kato K, Tsumura M, Nihira H, Izawa K, Mitsui-Sekinaka K, Konno R, Kawashima Y, Mizoguchi Y, Karakawa S, Hayakawa S, Kawaguchi H, Imai K, Nonoyama S, Yasumi T, Ohnishi H, Kanegane H, Ohara O, Okada S
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 2 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inborn errors of immunity with loss- and gain-of-function germline mutations in STAT1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Asano Takaki、Utsumi Takanori、Kagawa Reiko、Karakawa Shuhei、Okada Satoshi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 巻: 149 号: 2 ページ: 252-261
  • DOI: 10.1093/cei/uxac106
  • 査読あり
• [学会発表] 新生児マススクリーニング検査の現状と今後ー広島県からの報告ー (2023)
  • 著者名/発表者名: 浅野孝基
  • 学会等名: 日本マススクリーニング学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児COVID-19関連多系統炎症症候群(MIS-C)の 遺伝的素因と発症機序 (2023)
  • 著者名/発表者名: 浅野孝基
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] 宿主因子に着目したMIS-Cの分子病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 浅野孝基
  • 学会等名: 広島免疫不全研究会
• [学会発表] 放射線高感受性を示すと考えられる 新規原発性免疫不全症の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 浅野孝基、松村梨紗、阿久津シルビア夏子、松浦伸也
  • 学会等名: 中国地区放射線影響研究会
• [学会発表] 重症COVID-19を引き起こす宿主遺伝因子としてのX連鎖潜性TLR7欠損症の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 浅野孝基, Bertrand Boisson, Jean-Laurent Casanova
  • 学会等名: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性免疫異常症に対する新生児マススクリーニング検査と広島県での現状 (2023)
  • 著者名/発表者名: 浅野孝基
  • 学会等名: 第50回日本マススクリーニング学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児COVID-19関連多系統炎症性症候群（MIS-C）の遺伝的素因と発症機序 (2023)
  • 著者名/発表者名: 浅野孝基、岡田賢
  • 学会等名: 第51回日本臨床免疫学会総会（合同開催：第60回日本消化器免疫学会総会）
  • 招待講演
• [学会発表] 本邦初の常染色体顕性IL6ST異常症の２症例の同定と分子病態の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 芦原康介、浅野孝基、野間康輔、津村弥来、豊福悦史、関根朗雅、今井耕輔、岡田賢
  • 学会等名: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会
• [学会発表] IL17RC新規重複変異による慢性粘膜皮膚カンジダ症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野間廉輔、津村弥来、浅野孝基、溝口洋子、荘司貴代、岡田賢
  • 学会等名: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会