| 研究課題/領域番号 |
22K20778
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0803:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
安藤 眞 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60962222)
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| 研究期間 (年度) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | CAR T細胞療法 / がん免疫療法 / T細胞疲弊 / CAR T療法 / ステムセルメモリーT細胞 / 疲弊T細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がん免疫の主体である細胞傷害性CD8+T細胞はがん微小環境化で、慢性的な抗原刺激によって疲弊化し抗腫瘍効果が減弱する。CAR-T細胞療法は血液がんでは大きな成果が得られたが、疲弊化に起因する治療効果の低下により固形がんに対しては未だ効果が認められない。一方、幹細胞様メモリーT(TSCM)細胞は最も幼若なメモリーT細胞で、増殖能や長期生存能に優れており強力な抗腫瘍活性を有する。本研究では、疲弊抵抗性CAR-T細胞の作製と、完全に疲弊化したT細胞から若いTSCM様細胞への誘導法を開発し、固形がん治療への応用を目指す。
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| 研究実績の概要 |
Chimeric Antigen Receptor (CAR) T細胞療法は血液がんでは大きな成果が得られたが、T細胞内因性の障害に起因する治療効果の低下により、固形がんに対しては未だ十分な治療効果が認められてない。活性化されたCAR-T 細胞は持続的な刺激を受けて疲弊するため、 免疫記憶を確立することが難しい。一方、幹細胞様T細胞はメモリーT細胞による免疫記憶の根幹を担っており、生体内で強い増殖能力を示すことが知られている。CAR T細胞の幹細胞性の喪失や疲弊化は、固形癌を標的としたCAR T細胞療法の大きな障壁となっている。我々は、これらの課題を解決すべくCAR T細胞の疲弊化と幹細胞性に焦点を当て、ヒトCAR T細胞のリプログラミング法の開発に取り組んだ。本研究では、ヒトCAR T細胞は慢性抗原刺激によって、NR4A依存的な転写やエピジェネティクス制御を介して疲弊することを明らかとした。さらに、NR4Aの遺伝子欠損やドミナントネガティブNR4Aの遺伝子導入によって、疲弊抵抗性CAR T細胞を作製することに成功した。一方、我々が以前に開発した幹細胞様CAR T細胞誘導法の基礎的メカニズムについて調べた結果、ヒトCAR T細胞の幹細胞様プログラムはFOXO1によって制御されていることを明らかとした。上記のNR4A編集CAR T細胞およびFOXO1導入CAR T細胞は優れたミトコンドリア代謝を有しており、固形がんモデルマウスおいて強力な抗腫瘍効果を示した。以上より、疲弊化因子NR4Aの機能阻害および幹細胞様因子FOXO1の活性制御は、固形癌を標的としたCAR T細胞療法の開発戦略として極めて有望であると考えられる。
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