新規胃がんマウスモデルの作成及び腸型-びまん型移行を誘導する分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22K20836
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 藤田医科大学 (2023); 慶應義塾大学 (2022)
• 研究代表者: 山崎 淳太郎 藤田医科大学, がん医療研究センター, 研究員 (10963580)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 胃がん / 転移 / 浸潤 / 胃癌 / マウスモデル

研究開始時の研究の概要

胃がんの組織型は大きく分けて腸型、びまん型、両者が混在する混合型が存在する。また以前から、胃がん細胞が性質変化を起こすことで腸型からびまん型/混合型へと組織型が移行する可能性が示唆されているが、その機序については明らかになっていない。本研究ではこれまで樹立したマウス胃腫瘍由来オルガノイド(腸型)に対してびまん型胃がんに特異的な遺伝子変異を導入し、浸潤や腹膜播種を伴うびまん型胃がんの組織型を示す新規モデルを樹立することで腸型からびまん型/混合型が発生する分子メカニズムや浸潤・転移に重要な分子を明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、腸型胃がんを形成するマウス胃がん細胞株GAN-KPに対し、びまん型胃がんで頻繁に変異が見られるCdh1をノックアウトすることで新規びまん型胃がんマウス細胞株を樹立した。Cdh1をノックアウトした胃がん細胞（GAN-KPC）を用いた動物モデルを作成し、元の腸型胃がん細胞（GAN-KP）と比較することで、Cdh1のノックアウトが浸潤・転移を促進することを示唆した。また、主要な抗がん剤に対する感受性や代謝特性の違いも評価し、Cdh1のノックアウトが解糖系への依存度の増加やフェロトーシス感受性の低下に寄与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃がんの組織型は大きく分けてIntestinal-type (腸型)、Diffuse-type (びまん型)、両者が混在するMixed-type (混合型)が存在し、中でも細胞の未分化性が高く頻繁に腹膜播種を引き起こすDiffuse-typeは、とくに予後不良になることが知られている。本研究で新たに樹立されたびまん型胃がんマウスモデルは免疫が正常な同系マウスに同所移植されたもので、免疫細胞や腫瘍微小環境との相互作用を明らかにするための有用なモデルであり、びまん型胃がんの好転移性メカニズムの解明や治療標的の探索に用いることで、予後不良なびまん型胃がんに対する新たな治療薬の開発に貢献しうる。

研究成果

• [雑誌論文] RAC1-mediated integrin alpha-6 expression in E-cadherin-deficient gastric cancer cells promotes interactions with the stroma and peritoneal dissemination (2024)
  • 著者名/発表者名: Zhang Jun、Fu Lingfeng、Wang Huaitao、Yonemura Atsuko、Semba Takashi、Yasuda-Yoshihara Noriko、Nishimura Akiho、Tajiri Takuya、Tong Yilin、Yasuda Tadahito、Uchihara Tomoyuki、Yamazaki Masaya、Okamoto Yuya、Yamasaki Juntaro、Nagano Osamu、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 591 ページ: 216901-216901
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216901
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesothelial cells with mesenchymal features enhance peritoneal dissemination by forming a protumorigenic microenvironment (2024)
  • 著者名/発表者名: Yonemura A、Semba T、Zhang J、Fan Y、Yasuda-Yoshihara N、Wang H、Uchihara T、Yasuda T、Nishimura A、Fu L、Hu X、Wei F、Kitamura F、Akiyama T、Yamashita K、Eto K、Iwagami S、Iwatsuki M、Miyamoto Y、Matsusaki K、Yamasaki J、Nagano O、Saya H、Song S、Tan P、Baba H、Ajani Jaffer A.、Ishimoto T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 43 号: 1 ページ: 113613-113613
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113613
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts reuse cancer-derived lactate to maintain a fibrotic and immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitamura F、Semba T、Yasuda-Yoshihara N、Yamada K、Nishimura A、Yamasaki J、Nagano O、Yasuda T、Yonemura A、Tong Y、Wang H、Akiyama T、Matsumura K、Uemura N、Itoyama R、Bu L、Fu L、Hu X、Wei F、Mima K、Imai K、Hayashi H、Yamashita Y、Miyamoto Y、Baba H、Ishimoto T
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 20
  • DOI: 10.1172/jci.insight.163022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel tdTomato transgenic mouse model to visualize FAP‐positive cancer‐associated fibroblasts (2023)
  • 著者名/発表者名: Wei F , Uchihara T , Yonemura A , Yasuda-Yoshihara N , Yasuda T , Semba T , Fukuda M , Akiyama T , Kitamura F , Kariya R , Yamasaki J , Aihara K , Yamashita K , Nagano O , Okada S , Baba H , Ishimoto T
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: - 号: 10 ページ: 2604-2615
  • DOI: 10.1111/febs.16712
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stromal reprogramming through dual PDGFRα/β blockade boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Akiyama, T. Yasuda, T. Uchihara, N. Yasuda-Yoshihara, BJY. Tan, A. Yonemura, T. Semba, J. Yamasaki, Y. Komohara, K. Ohnishi, F. Wei, L. Fu, J. Zhang, F. Kitamura, K. Yamashita, K. Eto, S. Iwagami, H. Tsukamoto, T. Umemoto, M. Masuda, O. Nagano, Y. Satou, H. Saya, P. Tan, H. Baba, T. Ishimoto
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 83 号: 5 ページ: 753-770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-22-1890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Presence of spontaneous epithelial-mesenchymal plasticity in esophageal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi Kenji、Hirata Yuki、Yamasaki Juntaro、Suina Kentaro、Tanoue Kenro、Yae Toshifumi、Masuda Kenta、Baba Eishi、Akashi Koichi、Kitagawa Yuko、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 30 ページ: 101246-101246
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like 4 promotes glucose metabolism by regulating glucose transporter expression in colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Shodai、Seishima Ryo、Yamasaki Juntaro、Hattori Kaoru、Ogiri Masayo、Matsui Shimpei、Shigeta Kohei、Okabayashi Koji、Nagano Osamu、Li Liang、Kitagawa Yuko
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 148 号: 6 ページ: 1351-1361
  • DOI: 10.1007/s00432-022-03960-z
• [雑誌論文] MEK inhibition suppresses metastatic progression of <i>KRAS</i> ‐mutated gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Juntaro、Hirata Yuki、Otsuki Yuji、Suina Kentaro、Saito Yoshiyuki、Masuda Kenta、Okazaki Shogo、Ishimoto Takatsugu、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 3 ページ: 916-925
  • DOI: 10.1111/cas.15244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵癌腫瘍関連線維芽細胞における乳酸代謝の役割についての検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田 晃亮、北村 文優、千場 隆、魏 峰、永野 修、 西村 朗甫、トン 依霖、安田 忠仁、安田 法子、山崎 淳太郎、米村 敦子、馬場 秀夫、石本 崇胤
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] 新規マウスモデルを用いた高異型度漿液性癌の予後不良に関連するバイオマーカーの同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今枝 慶蓉、増田 健太、永井 晋平、田村 友宏、杉原 英志、山崎 淳太郎、大槻 雄士、信末 博行、千代田 達幸、小林 佑介、 阪埜 浩司、青木 大輔、山上 亘、佐谷 秀行、永野 修
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] MEKの阻害がKRAS遺伝子変異胃癌の転移性進行を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 山崎淳太郎
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会