| 研究課題/領域番号 |
22K20882
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0902:内科学一般およびその関連分野
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
安藤 昭一朗 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (10918428)
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| 研究期間 (年度) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | RVCL-S / TREX1 / DNA二本鎖切断損傷 / 相同組換え修復 / 細胞老化 / RVCL / 脳小血管病 / DNA損傷 / HDR |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy（RVCL）は、40代前後で発症し、約10年の経過で死亡する、遺伝性脳小血管病である。原因遺伝子は、three-prime repair exonuclease 1（TREX1）遺伝子である。申請者は、これまでに、ヒト細胞モデルにおいてRVCL変異TREX1が、核内局在とエキソヌクレアーゼ活性に依存したDNA切断損傷と細胞毒性をもたらすことを見出した。本研究では、ショウジョウバエモデルのRNAiスクリーニングで見出した、表現型抑制候補遺伝子がヒト遺伝子種で治療標的となり得るか検証する。
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| 研究成果の概要 |
我々は、RVCL-Sの病態機序が、DNA損傷またはその修復経路の異常であると仮説を立て、検証を行った。その結果、RVCL-S型変異TREX1が、酵素活性と核内局在性依存的にDNA二本鎖切断損傷（DSB）を引き起こし、細胞老化をきたすことを見出した。
また、RVCL-S型変異TREX1が、DSBの修復に寄与する、相同組換え修復（HDR）を障害することを発見した。重要な点は、通常TREX1の発現は極めて低く制御されているが、患者組織では高発現しており、TREX1の発現は、細胞老化関連分泌形質(SASP)により誘導されることである。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
RVCL-S型変異TREX1がHDR抑制による二本鎖DNA切断修復異常によるDNA損傷毒性をきたすという病態機序仮説は、現在我々のみが保有する新規のものであり、学術的意義が高い。この病態機序仮説をもとに、これまで疾患修飾療法が全く存在しなかったRVCL-Sに対して、新規の治療戦略を提案することが可能である。RVCL-Sは希少疾患ではあるが、常染色体顕性遺伝性疾患であり、本疾患の治療可能性を見出すことは、社会的意義が大きい。
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