| 研究課題/領域番号 |
22K20885
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0902:内科学一般およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
棚田 洋平 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (80958918)
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| 研究期間 (年度) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | NLRP3インフラマソーム / 心臓線維芽細胞 / ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / 心不全 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心不全の発症には心臓の炎症が関与する。心臓線維芽細胞では、NLRP3遺伝子発現量が心不全早期に上昇する。NLRP3インフラマソームの活性化で炎症性サイトカインが産生される。そこで、心臓線維芽細胞のNLRP3インフラマソーム活性化機序を解明し、その機序を阻害する薬剤を探索する。得られた阻害薬候補をマウス心不全モデルに投与し、病態が改善するかを調べる。本研究の結果から、「心臓線維芽細胞による心不全急性期の炎症」が新たな治療標的となる可能性がある。
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| 研究成果の概要 |
心臓の炎症は心不全の発症・増悪に関わる。心臓線維芽細胞のNLRP3遺伝子発現量が心不全発症の超急性期に上昇するため、心臓線維芽細胞のNLRP3が心臓の炎症と心不全にいかに関わるかを調べた。心臓線維芽細胞特異的なNLRP3ノックアウトマウスでは野生型に比べて、心不全が改善した。続いて、心臓線維芽細胞を培養し、NLRP3活性化の機序を解析した。共焦点顕微鏡では、活性化シグナルでミトコンドリアが分裂し、ミトコンドリアDNAの放出が認められた。BAKとBAXのノックダウンでNLRP3活性が抑制された。そこで、BAK/BAXの阻害薬を心不全モデルに用いて病態が改善するかを確認する予定である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年の臨床試験で、心血管の炎症を標的にした抗IL-1b抗体の投与が良好な成績であったが、血中のサイトカインが標的のため、有害事象も発生する。そこで、炎症細胞を標的とした治療も模索されているが、長期投与の副作用が問題となる。一方、心臓線維芽細胞が標的の研究は線維化機構の解明が中心で、抗線維化薬の開発を重視している。本研究では「心不全発症の非常に早い時期に心臓線維芽細胞のNLRP3により惹起される炎症」を新たな治療標的とする。心不全発症早期のみが標的の場合、長期投与による副作用の発生リスクが減る可能性があり、患者負担が減少する。また、医療費削減にもつながると考えられる。
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