マクロファージにおける受容体結合因子に着目した心腎連関制御

• 研究課題/領域番号: 22K20890
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 鈴木 徹 横浜市立大学, 附属病院, 指導診療医 (40963442)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ATRAP / 脂肪細胞 / 免疫細胞 / マクロファージ / 代謝障害 / 内臓脂肪型肥満 / 肥満症 / M2マクロファージ / TGF-β / 心腎連関症候群 / レニン-アンジオテンシン / 心腎連関 / レニンアンジオテンシン系

研究開始時の研究の概要

心腎連関モデル動物，ATRAP遺伝子改変動物およびヒト白血球検体などを用いて，心腎連関症候群におけるマクロファージのATRAPの病態生理学的意義を解明し，ATRAPに着目した新規分子標的治療法の開発に向けた検討を行う．

研究成果の概要

骨髄ATRAPノックアウトキメラマウスを作製し、高脂肪食負荷を行ったところ、骨髄野生型キメラマウスと比較して肥満が有意に抑制された。骨髄ATRAPノックアウトキメラマウスでは、高脂肪食負荷による耐糖能障害やインスリン抵抗性の改善が認められた。また、骨髄ATRAPノックアウトキメラマウスの脂肪細胞において、M2(CD206+)マクロファージが有意に減少していた。さらに、脂肪組織中のTGF-βシグナリング系も骨髄ATRAPノックアウトキメラマウスにおいて抑制されていた。骨髄ATRAPノックアウトキメラマウスの単球においてM2マクロファージへの極性転換の抑制に関連する遺伝子群の発現増加を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果は、内臓脂肪型肥満の発症・進展に免疫細胞ATRAPが重要な役割を果たしていることを明らかとした。また、骨髄・免疫細胞中のATRAPの発現は、内臓脂肪型肥満のバイオマーカーやサロゲートマーカーとして応用できる可能性が期待される。さらに、免疫細胞ATRAPの発現制御は内臓脂肪型肥満の新たな治療標的となる可能性もあり、将来的には新規の肥満症治療の開発につながることも期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of a High-Protein Diet on Kidney Injury under Conditions of Non-CKD or CKD in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Shohei Tanaka, Hiromichi Wakui, Kengo Azushima, Shunichiro Tsukamoto, Takahiro Yamaji, Shingo Urate, Toru Suzuki, Eriko Abe, Shinya Taguchi, Takayuki Yamada, Ryu Kobayashi, Tomohiko Kanaoka, Daisuke Kamimura, Sho Kinguchi, Masahito Takiguchi, Kengo Funakoshi, Akio Yamashita, Tomoaki Ishigami, and Kouichi Tamura
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 9 ページ: 7778-7778
  • DOI: 10.3390/ijms24097778
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein in immune cells: a possible key factor in the pathogenesis of visceral obesity (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shunichiro、Suzuki Toru、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Ichikawa Juri、Okuda Hiroshi、Haruhara Kotaro、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Tomohiko、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 149 ページ: 155706-155706
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2023.155706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of sacubitril/valsartan and blockade of the PI3K pathway enhanced kidney protection in a mouse model of cardiorenal syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Shunichiro、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Shiba Yuka、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Yamada Takayuki、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: European Heart Journal Open 巻: 3 号: 6 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1093/ehjopen/oead098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein deletion combined with angiotensin II stimulation accelerates the development of diabetic kidney disease in mice on a C57BL/6 strain (2023)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Shinya、Azushima Kengo、Yamaji Takahiro、Suzuki Toru、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Hirota Keigo、Tsukamoto Shunichiro、Morita Ryutaro、Kobayashi Ryu、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 47 号: 1 ページ: 55-66
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01496-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Eriko、Yamashita Akio、Hirota Keigo、Yamaji Takahiro、Azushima Kengo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Uehara Tatsuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17376-17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deficiency of the kidney tubular angiotensin II type1 receptor?associated protein ATRAP exacerbates streptozotocin-induced diabetic glomerular injury via reducing protective macrophage polarization (2022)
  • 著者名/発表者名: Haruhara Kotaro、Suzuki Toru、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Uneda Kazushi、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Yamashita Akio、Tamura Tomohiko、Tsuboi Nobuo、Yokoo Takashi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 号: 5 ページ: 912-928
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.01.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 強皮症関連肺動脈性肺高血圧症に対するセレキシパグ単剤治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木徹, 松村賢治, 岩田究, 小村直弘、川浦範之, 小西正紹, 岩橋徳明, 石上友章, 菅野晃靖, 日比潔
  • 学会等名: 第8回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 当院における運動負荷右心カテーテルの取り組みについて (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木徹, 松村賢治, 中島理恵, 岩田究, 小村直弘, 川浦範之, 小西正紹, 岩橋徳明, 石上友章, 菅野晃靖, 日比潔
  • 学会等名: 第29回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
• [学会発表] 腎尿細管RAS(renin-angiotensin system)の過剰活性化は尿細管M2マクロファージ発現を低下させ、糖尿病性糸球体障害を惹起する (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木徹, 春原浩太郎, 涌井広道, 小豆島健護, 小林竜, 金口翔, 坪井伸夫, 横尾隆, 田村功一
  • 学会等名: 第45回日本高血圧学会総会
• [学会発表] エポプロステノール投与によるACTH単独欠損症に対してトレプロスチニルへの切り替えが有効であった1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 片山響, 鈴木徹, 相澤広太郎, 宮川秀一, 峯岸慎太郎, 小村直弘, 川浦範之, 小西正紹,岩橋徳明, 石上友章, 菅野晃靖, 日比潔
  • 学会等名: 第270回日本循環器学会関東甲信越地方会