| 研究課題/領域番号 |
22K20897
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0902:内科学一般およびその関連分野
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
山口 智亮 昭和大学, 薬学部, 助教 (20966197)
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| 研究期間 (年度) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | 非アルコール性脂肪肝炎 / 線維化 / 可溶性エポキシドヒドロラーゼ / 内皮型一酸化窒素合成酵素 / HepG2細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) の発症にともない肝臓内の一酸化窒素による肝保護が消失し、結果として病態が難治化することが指摘されている。我々は、これまでの検討で真菌の培養上清からコレステロール合成抑制作用および一酸化窒素合成酵素 (eNOS) 活性化作用を併せ持つ新規天然化合物を見出し、予備的検討ではこの候補化合物が糖尿病・脂肪肝モデルマウスの肝機能を改善する可能性を明らかとした。本研究では、真菌由来天然物は NASH モデルマウスの病態を改善するか、真菌由来天然物が NASH を改善する作用点とは、の２つの問いを解明し、上記化合物の NASH 治療薬としての可能性を探る。
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) モデルマウスにおける化合物 #27 投与が、肝障害、炎症および肝線維化を抑制するかを検討し、効果発現に関与するメカニズムを解明することを目的とした。
2022年度は、choline-deficient, L-amino acid-defined, high fat diet (CDAHFD) 誘発 NASH モデルマウスを用いて、化合物 #27 が抗炎症作用を発揮するかを検討してきた。12週齢の CDAHFD 誘発 NASH モデルマウスを作製し、炎症を評価した。しかし、NASH 発症による炎症性サイトカイン等の炎症マーカーの上昇がみられず、化合物 #27 の抗炎症効果を評価できなかった。
2023年度は、streptozocin (STZ) および high fat diet (HFD) 誘発性 NASH モデルマウスを作製し、組織学的に炎症の評価を行った。NASH 発症により炎症を引き起こし、化合物 #27 投与により、改善傾向を示した。また、新規に化合物 #27 が抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。同モデルマウスにおいて化合物 #27 投与による肝障害および肝線維化の抑制効果は以前に明らかにしている。化合物 #27 は肝障害および炎症の抑制により、線維化抑制および抗腫瘍効果を示した可能性が考えられた。
本研究によって、化合物 #27 が抗炎症作用および抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。今後、化合物 #27 の抗線維化効果および抗腫瘍効果のさらなるメカニズムを明らかにすることにより、化合物 #27 の臨床応用が見込めると考えられる。NASH から肝細胞腫瘍への進展は社会的問題となっている。今回の研究により、化合物 #27 が NASH 抗腫瘍効果を示したことは社会的に大変意義がある。
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