| 研究課題/領域番号 |
22K20902
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0902:内科学一般およびその関連分野
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
中村 祐樹 久留米大学, 医学部, 助教 (90446104)
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| 研究期間 (年度) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 高嗜好食 / 線条体 / 嗜癖 / コカイン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
“甘いもの”に代表される高嗜好性食品への嗜癖は、薬物依存と同じメカニズムが存在すると考えられているが、その詳細はわかっていない。本研究では、高スクロース餌を過剰に摂取するようになったマウスの線条体におけるドーパミン濃度の経時的な変化を調べ、線条体ニューロンでの遺伝子発現や線条体ニューロンの樹状突起スパインの形態変化を明らかにする。その結果をコカイン投与時の変化と比較し、共通の変化やそれぞれに特異的な変化を見いだす。さらに、高スクロース食への嗜癖の原因となる遺伝子を明らかにすることで、高嗜好性食品への嗜癖や肥満の改善につなげたい。
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| 研究実績の概要 |
薬物依存の形成には、線条体におけるドパミンの過剰放出と、それに伴う線条体ニューロンの長期的な機能変化が必要だと考えられている。我々はこれまでに、コカイン投与によって、線条体の各ニューロン(D1ニューロン、D2ニューロン)で長期的に発現が変化する遺伝子群を同定し、報告してきた。高嗜好性食品への嗜癖は、薬物依存と同じメカニズムが存在すると考えられているが、両者の類似点、相違点の詳細はわかっていない。そこで、本研究では、高スクロース餌を過剰に摂取するようになったマウスの線条体の各ニューロンにおける長期的な遺伝子発現変化を解析した。TRAP法とRNAseqを用い、線条体の各ニューロン(D1ニューロン、D2ニューロン)における遺伝子発現の解析を行い、高スクロース餌の過剰摂取に伴って、線条体で発現が長期的に変化した遺伝子を検索した。その結果、線条体D2ニューロンにおいて、高スクロース餌の過剰摂取により長期的に発現が変動する遺伝子群を同定した。これらの研究結果により、高嗜好性食品への嗜癖形成において、線条体D2ニューロンにおける長期的な遺伝子発現の変化が重要な役割を果たしていることが示唆された。
今後は、同定した遺伝子が嗜癖行動や線条体ニューロンの形態に与える影響を明らかにしていく。さらにファイバーフォトメトリーを用いて、高嗜好性食品への嗜癖形成によって線条体におけるドパミン分泌動態がどのように変化しているのかを検討していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
線条体の各ニューロン(D1ニューロン、D2ニューロン)における遺伝子発現の解析を行っており、おおむね計画通りに研究が進展している。ファイバーフォトメトリーシステムとモノアミンセンサー(ドパミンセンサー)を用い、高嗜好餌摂取時の線条体ドパミンの動態を高時間分解能で解析する実験系を立ち上げており、今後は、高嗜好餌の摂取に伴う線条体ドパミン動態に変化を、行動の変化と対応させながら解析していく。
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| 今後の研究の推進方策 |
ファイバーフォトメトリーシステムとモノアミンセンサー(ドパミンセンサー)を用いて、脳内のドパミン動態を高時間分解能で解析し、行動の変化と対応させ詳細なメカニズムを解明する。 DAセンサーをアデノ随伴ウイルス (AAV) によって線条体に注入し、ファイバーフォトメトリーを用い、高スクロース餌摂取後の線条体におけるドパミン(DA)濃度の動態をミリ秒単位で経時的に明らかにする。これらの解析により、嗜癖の行動とモノアミン動態との因果関係を解析する。
今回同定した遺伝子のノックアウトマウスの解析により、同定遺伝子の嗜癖形成における役割を明らかにする。
ゴルジ染色や走査型電子顕微鏡FIB/SEMを用い、線条体ニュー ロンの樹状突起スパインの形態変化の解析を行い、嗜癖形成と線条体ニューロンの形態変化との関連性を解析する。
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