慢性肝疾患におけるPersonalized肝発癌予測リスクモデルの開発

• 研究課題/領域番号: 22K20910
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0903:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 金子 俊 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (60801959)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肝発癌リスク因子 / 肝細胞癌 / B型慢性肝疾患 / iPS細胞 / 肝発癌 / 慢性肝疾患 / B型肝炎 / ゲノム

研究開始時の研究の概要

B型肝炎をはじめとする慢性肝疾患において肝発癌リスクを正確に評価する事は、適切なサーベランスを行い、早期発見/治療による予後改善および肝発癌病態の解明につながると考えられる。本研究ではこれまでに確立してきたヒトinduced pluripotent stem cells (iPS細胞)の肝前駆細胞誘導・肝細胞成熟化誘導および肝炎ウイルス感染機構研究の学術・技術基盤および独自に構築した2000例以上からなる慢性肝疾患患者のコホートデータベースに基づいて、HBV肝発癌の病態解明、及び慢性肝疾患の進展を阻止しうる個人差を踏まえた精緻医療開発へ向けた基礎臨床の融合研究を行う。

研究実績の概要

臨床情報データベースを用いた探索解析として、B型慢性肝疾患における肝細胞癌の解析を行った。当院にてエラストグラフィ(Fibroscan)を施行した352名のB型肝炎陽性症例のうち、HBVキャリア(ASC)176名と核酸アナログ製剤治療を受けているB型慢性肝疾患症例(NA-CHB)176名についてHBVの動態と肝発癌リスク因子を調査した。観察期間中央値5.91年の間にNA-CHBでは16名が肝細胞癌を発症したが、ASC群では発症しなかった。肝硬度測定(LSM)、肝脂肪量測定(CAP)についてはASCでは4.9±2.7kPa/236±59dB/m,　NA-CHBでは 6.1±5.0kPa/227±5.7dB/m, 肝細胞癌発症例では 12.2±11.1kPa/260±49dB/mであった。B型慢性肝疾患の肝発癌における多変量解析では、男性、高齢、血小板数低値、LSM値がHCC発症と有意に関連することが明らかになった。さらにLSM（cut off 7.0kPa）は、肝細胞癌の発生を予測する上で最も高い識別力を示した。これら、男性、年齢、血小板数からなる既報のPAGE-Bスコア(J. Hepatol 2016)でPAGE-B中等度リスク群は55.6％と多くなる傾向があったが、本検討で抽出されたLSM因子を用いると中等度リスク群の中でもさらに層別化された（HR 5.203; 95%CI 1.308-20.8, p=0.019）。B型慢性肝疾患の肝発癌においては肝脂肪量ではなく肝硬度が有用な肝発癌の予測指標となることが明らかとなった。本研究概要はJDDW2023にて発表し、The Best Presenter Award in International Sessionを受賞した。基礎的検討においても、肝癌ゲノム情報に基づき、KMT2Bの特定exon領域のHBV integrationに注目した。ゲノム編集によって再現したiPS細胞を樹立することに成功し、肝細胞系譜へ誘導し、形質を比較検討することで、KMT2B Integrationが増殖亢進をきたすメカニズム解明を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of prognosis and background liver disease in non-advanced hepatocellular carcinoma in two decades (2024)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Murakawa Miyako、Azuma Seishin、Inada Kento、Mochida Tomohiro、Watakabe Keiya、Shimizu Taro、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kawai-Kitahata Fukiko、Nitta Sayuri、Takahashi Marie、Fujioka Tomoyuki、Kishino Mitsuhiro、Anzai Tatsuhiko、Kakinuma Sei、Nakagawa Mina、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 19 号: 3 ページ: 0297882-0297882
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0297882
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of C‐reactive protein in unresectable hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab and bevacizumab (2024)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Murakawa Miyako、Akahoshi Keiichi、Tanabe Minoru、Inada Kento、Mochida Tomohiro、Watakabe Keiya、Shimizu Taro、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kitahata‐Kawai Fukiko、Nitta Sayuri、Nakagawa Mina、Kakinuma Sei、Okamoto Ryuichi. et al.Ochanomizu Liver Conference Study Group
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 562-574
  • DOI: 10.1111/hepr.14001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of performance indicators for hepatitis countermeasures as a tool for the assessment and promotion of liver cancer prevention in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimakami Tetsuro、Setoyama Hiroko、Oza Noriko、Itakura Jun、Kaneko Shun、Korenaga Masaaki、Toyama Tadashi、Tanaka Junko、Kanto Tatsuya
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 3 ページ: 257-267
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01956-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis B surface antigen reduction is associated with hepatitis B core-specific CD8+ T cell quality (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahama Shokichi、Yoshio Sachiyo、Masuta Yuji、Murakami Hirotomo、Sakamori Ryotaro、Kaneko Shun、Honda Takashi、Murakawa Miyako、Sugiyama Masaya、Kurosaki Masayuki、Asahina Yasuhiro、Takehara Tetsuo、Appay Victor、Kanto Tatsuya、Yamamoto Takuya
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1257113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Asahina Y, Nakagawa M, Murakawa M, Miyazaki Y, Asakage T, Fukuda S, Namiki T, Kano Y, Nagata M, Tsuchiya J, Miyoshi M, Kitahata-Kawai F, Nitta S, Itsui Y, Kakinuma S, Okamoto R.
  • 雑誌名: Hepatology Reserch 巻: 53 号: 5 ページ: 450-459
  • DOI: 10.1111/hepr.13878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors for hepatocellular carcinoma at baseline and 1 year after initiation of nucleos(t)ide analog therapy for chronic hepatitis B (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Shun、Kurosaki Masayuki、Mashiba Toshie、Marusawa Hiroyuki、Kondo Masahiko、Kojima Yuji、Uchida Yasushi、Fujii Hideki、Izumi Namiki et al
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 95 号: 1
  • DOI: 10.1002/jmv.28210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Liver stiffness stratify the disease progression and hepatocellular carcinoma predictive risk score on chronic hepatitis B patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shun Kaneko, Yasuhiro Asahina, Miyako Murakawa, Ryuichi Okamoto
  • 学会等名: JDDW2023
• [学会発表] The Progress of Internal Medicine for Intrahepatic Cholangiocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Shun Kaneko
  • 学会等名: The 33rd Annual Meeting of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 進行癌免疫チェックポイント阻害剤治療例における免疫関連有害事象肝障害の特徴と生存期間への影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金子 俊,朝比奈 靖浩,岡本 隆一
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 治療前肝障害は免疫関連有害事象肝障害の因子となりうるか？ ～免疫関連有害事象肝障害の特徴とその予測因子に関する検討～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 金子 俊,朝比奈 靖浩,岡本 隆一
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝疾患診療の時間依存的解析と肝細胞癌の治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金子 俊、朝比奈 靖浩、岡本 隆一
  • 学会等名: 第44回肝臓学会東部会