気道平滑筋の制御異常と気道過敏性を標的とした難治性喘息の新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 22K20924
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0904:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 三木 春香 筑波大学, 医学医療系, 助教 (30789524)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 難治性喘息 / 気道過敏性 / 気道リモデリング / TNFSF14(LIGHT) / LTβR / 気管支喘息 / 喘息 / TNFSF14

研究開始時の研究の概要

難治性重症喘息における気道過敏性と気道リモデリングに対する炎症性サイトカインTNFSF14(LIGHT)の役割を検討する。平滑筋特異的LIGHT受容体欠損マウスを用いて、ハウスダスト誘導性重症喘息モデルにおけるLIGHTの気道平滑筋制御の病的意義を検討する。ヒト気道平滑筋細胞を用いてLIGHTによる気道平滑筋制御のメカニズムを解明する。最終的にマウス喘息モデルへのLIGHT中和抗体投与による治療効果を検討し、重症喘息の気道過敏性と気道リモデリングを標的とした新規治療法の確立を目指す。

研究成果の概要

我々は重症喘息患者で高産生され、喀痰や肺胞洗浄液中の発現量と喘息重症度の相関が臨床的に報告されている炎症性サイトカインTNFSF14(LIGHT)に着目し、マウス喘息モデルおよびヒトプライマリー気道平滑筋(ASM)細胞を用いた解析を行った。
LIGHTはASM上の受容体LTβRシグナルを介してnon-canonical NFκbシグナル依存的にASMの分化、増生、収縮力増強を促進した。ASM特異的LTβR欠損マウスでは、重症喘息におけるAHRとリモデリングが改善し、LIGHT-LTβRシグナルが重症喘息における新規治療標的となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

気道過敏性の残存や気道リモデリングは気管支喘息における難治病態であり、根本的治療は確立されていない。本研究ではLIGHTが気道平滑筋上のLTβRシグナルを介して気道平滑筋を直接制御することにより気道過敏性の亢進および気道リモデリングの促進に寄与していることを明らかにし、LIGHT-LTβRが重症喘息における難治病態に対する新規治療標的となる可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] <scp>Anti‐CD3</scp> inhibits circulatory and tissue‐resident memory <scp>CD4</scp> T cells that drive asthma exacerbations in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Sethi Gurupreet S.、Gracias Donald T.、Gupta Rinkesh K.、Carr Daniel、Miki Haruka、Da?Silva?Antunes Ricardo、Croft Michael
  • 雑誌名: Allergy 巻: 78 号: 8 ページ: 2168-2180
  • DOI: 10.1111/all.15722
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel fibroblast phenotypes in homeostasis and chronic inflammation: From functions to potential regulators (2023)
  • 著者名/発表者名: Miki Haruka、Manresa Mario C.
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 601 号: 12 ページ: 2273-2291
  • DOI: 10.1113/jp284620
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial PGAM5?Drp1 signaling regulates the metabolic reprogramming of macrophages and regulates the induction of inflammatory responses (2023)
  • 著者名/発表者名: Bang Bo-Ram、Miki Haruka、Kang Young Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1243548
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphotoxin beta receptor signaling directly controls airway smooth muscle deregulation and asthmatic lung dysfunction (2023)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Kiosses WB, Manresa MC, Gupta RK, Sethi GS, Herro R, Da Silva Antunes R, Dutta P, Miller M, Fung K, Chawla A, Dobaczewska K, Ay F, Broide DH, Tumanov AV, Croft M.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 151 号: 4 ページ: 976-990.e5
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2022.11.016
• [学会発表] アレルゲン免疫療法アジュバンドとしてのA2A受容体アゴニストの有効性の検証 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三木春香, 大山綾子, 本田文香, 北田彩子, 浅島弘充, 近藤裕也, 坪井洋人, Michael Croft, 松本功
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Asthmatic airway smooth muscle cells promote local lung fibrosis via TNFSF14 (LIGHT)-LTβR signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Ohyama A, Kitada A, Honda F, Asashima H, Kondo Y, Tsuboi H, Croft M, Matsumoto I
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ブレオマイシン誘導性間質性肺炎モデルマウスにおけるTNFα-induced adipose-related protein(TIARP)の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮本彩加，三木春香，坪井洋人，本田文香，北田彩子，大山綾子，安部沙織，浅島弘充，近藤裕也，松本功
  • 学会等名: 第51回 日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Airway smooth muscle cells activate fibroblast and promote peribronchial fibrosis via TNFSF14 (LIGHT) - LTβR signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Haruka Miki, Ayako Ohyama, Ayako Kitada, Fumika Honda, Mizuki Yagishita, Shinya Hagiwara, Hiromitsu Asashima, Yuya Kondo, Hiroto Tsuboi, Michael Croft, Isao Matsumoto
  • 学会等名: 第67回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] TNFSF14（LIGHT）による平滑筋制御を介した気道過敏性亢進と気道リモデリング (2022)
  • 著者名/発表者名: 三木春香, 松本功
  • 学会等名: 第9回JCRベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] TNFSF14(LIGHT)-LTβR Signaling controls Asthmatic Airway Remodeling and Airway Hyperresponsiveness (2022)
  • 著者名/発表者名: Miki H
  • 学会等名: 第71回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演