研究課題
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難治性重症喘息における気道過敏性と気道リモデリングに対する炎症性サイトカインTNFSF14(LIGHT)の役割を検討する。平滑筋特異的LIGHT受容体欠損マウスを用いて、ハウスダスト誘導性重症喘息モデルにおけるLIGHTの気道平滑筋制御の病的意義を検討する。ヒト気道平滑筋細胞を用いてLIGHTによる気道平滑筋制御のメカニズムを解明する。最終的にマウス喘息モデルへのLIGHT中和抗体投与による治療効果を検討し、重症喘息の気道過敏性と気道リモデリングを標的とした新規治療法の確立を目指す。
我々は重症喘息患者で高産生され、喀痰や肺胞洗浄液中の発現量と喘息重症度の相関が臨床的に報告されている炎症性サイトカインTNFSF14(LIGHT)に着目し、マウス喘息モデルおよびヒトプライマリー気道平滑筋(ASM)細胞を用いた解析を行った。LIGHTはASM上の受容体LTβRシグナルを介してnon-canonical NFκbシグナル依存的にASMの分化、増生、収縮力増強を促進した。ASM特異的LTβR欠損マウスでは、重症喘息におけるAHRとリモデリングが改善し、LIGHT-LTβRシグナルが重症喘息における新規治療標的となる可能性が示唆された。
気道過敏性の残存や気道リモデリングは気管支喘息における難治病態であり、根本的治療は確立されていない。本研究ではLIGHTが気道平滑筋上のLTβRシグナルを介して気道平滑筋を直接制御することにより気道過敏性の亢進および気道リモデリングの促進に寄与していることを明らかにし、LIGHT-LTβRが重症喘息における難治病態に対する新規治療標的となる可能性を示唆した。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件)
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