網羅的一塩基多型解析を基盤にした原発性アルドステロン症の発症機構の解析

• 研究課題/領域番号: 22K20929
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0904:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 馬場 隆太 広島大学, 病院(医), 助教 (00963696)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 原発性アルドステロン症 / 一塩基多型 / 高血圧 / ゲノムワイド関連解析

研究開始時の研究の概要

申請者は，原発性アルドステロン症の一病型であるアルドステロン産生腺腫(APA)におけるアルドステロン合成や腫瘍増殖を制御する創薬標的因子の同定を行ってきた．予備検討と他施設からのPAの臨床的・病理学的解析から，PAやAPA発症に遺伝的背景が示唆される．したがって，本研究では，PAおよびAPAの疾患感受性一塩基多型(SNP)を同定し，さらに，SNP解析結果のBioinformaticsを基盤に基礎研究を用い，PAおよびAPAのゲノム由来の発症機構の解明を目的とする．PA発症の危険因子の同定とPA発症予防法の開発に繋げ，さらには，将来のゲノム医療・個別化医療の基盤構築に繋げたいと考えている．

研究実績の概要

原発性アルドステロン症は、高血圧の原因疾患の一つであり、高血圧全体の約10%を占めると言われている。その病態機序は不明な点が多く、特に発症に関わる遺伝的因子については十分に解明されていない。当教室で収集した臨床検体とバイオバンク・ジャパンが保有する対照検体を用いてゲノムワイド関連解析を実施し、さらにUKバイオバンク（英国）とFinnGen（フィンランド）のゲノムワイド関連解析と統合してメタ解析を行うことにより、原発性アルドステロン症の発症に関わる6つの遺伝子領域（WNT2B、HOTTIP、CYP11B1/2、LSP1、TBX3、RXFP2）の遺伝子多型を同定した。また、今回検出された遺伝子領域の一つであるRXFP2の遺伝子多型が副腎組織において、その発現量を上昇させることで原発性アルドステロン症の発症に関わる可能性があることを示した。
また、原発性アルドステロン症と冠動脈疾患、うっ血性心不全、脳卒中などの心血管疾患との関連が観察研究では報告されているが、ランダム化比較試験データが不足している。東アジア人とヨーロッパ人の原発性アルドステロン症と心血管疾患との因果関係を一塩基多型を変数とした解析を行い検証した。原発性アルドステロン症と有意に関連する遺伝子を同定し、それらを用いた解析により原発性アルドステロン症が冠動脈疾患、うっ血性心不全、脳卒中のリスクを増加させることが明らかになった。これらの所見は、将来の心血管イベントを予防するためには、PAの早期かつ積極的なスクリーニングが重要であることを示している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

前年度、原発性アルドステロン症の発症に関わる遺伝子領域を同定し、高血圧に関わる遺伝子領域の多くが原発性アルドステロン症由来である可能性があることを示した。これらの結果の立証のため、PAモデル細胞株を用いた機能解析、さらに動物モデルの利用による原発性アルドステロン症発症のシグナル等の同定を試みることとしていたが、PAモデル細胞・動物モデルが作製できておらず、検討できていない。

今後の研究の推進方策

上記で得た結果を立証するために、PAモデル細胞株を用いた機能解析を行う。さらに動物モデルの利用により、原発性アルドステロン症発症のシグナル等の同定を試みる。

研究成果

• [雑誌論文] Primary Aldosteronism and Risk of Cardiovascular Outcomes: Genome-Wide Association and Mendelian Randomization Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Inoue, Tatsuhiko Naito, Ryosuke Fuji, Kyuto Sonehara, Kenichi Yamamoto, Ryuta Baba, Takaya Kodama, Yu Otagaki, Akira Okada, Haruya Ohno, Kiyotaka Itcho, Kazuhiro Kobuke, Noboru Hattori, Atsushi Goto, Tetsuo Nishikawa, Kenji Oki, Yukinori Okada
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Risk of Primary Aldosteronism and Its Contribution to Hypertension: A Cross-Ancestry Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies (2023)
  • 著者名/発表者名: Naito Tatsuhiko、Inoue Kosuke、Sonehara Kyuto、Baba Ryuta、Kodama Takaya、Otagaki Yu、Okada Akira、Itcho Kiyotaka、Kobuke Kazuhiro、Kishimoto Shinji、Yamamoto Kenichi、Morisaki Takayuki、Higashi Yukihito、Hinata Nobuyuki、Arihiro Koji、Hattori Noboru、Okada Yukinori、Oki Kenji、BioBank Japan
  • 雑誌名: Circulation 巻: 147 号: 14 ページ: 1097-1109
  • DOI: 10.1161/circulationaha.122.062349
  • 査読あり / オープンアクセス