| 研究課題/領域番号 |
22K20952
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0905:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 愛知県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
新津 宏明 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 主任研究員 (60964335)
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| 研究期間 (年度) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 大腸癌 / 3D培養 / KRAS阻害薬 / KRAS / 大腸癌細胞株 / 耐性 / 三次元培養 / 分子標的治療 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
KRAS阻害剤の開発は、この数年、開発が急速に進み、多くの臨床試験が進行している。一方で、KRAS-G12C阻害剤投与後に、2次性遺伝子変異による耐性が生じることも明らかとなってきた。しかし、大腸癌において、従来の細胞株を用いた二次元細胞培養では、このような臨床像に即した獲得耐性が再現できていない。本研究では、細胞周囲に細胞外マトリックスが存在し、メカニカルストレスや細胞-細胞/細胞-ECM間相互作用などの点で生体内環境に近い、3D培養（3Dコラーゲン培養および患者由来がんオルガノイド）を用い、より生理的な培養環境下で、KRAS阻害剤獲得耐性大腸癌in vitroモデルの構築を目指す。
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| 研究成果の概要 |
変異KRAS蛋白質を標的とした治療薬は、ここ数年急速に進んでいる。一方で、大腸癌においてその治療効果はまだ十分ではなく、薬剤耐性克服が急務である。本研究では、3Dコラーゲン培養を用いて、より生理的な培養環境におけるKRAS阻害薬の効果ならびに薬剤耐性について検討を行なった。2D培養比べ、3D培養ではKRAS阻害薬の効果が高いことが示され、3D培養下でKRAS阻害薬長期暴露による耐性株の樹立に成功した。今後、このKRAS阻害薬耐性株における、詳細な薬剤耐性機序を解明し、臨床に即した耐性機序の克服につながると考えられる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
KRAS阻害薬については、2D培養で中等度の感受性を示した大腸癌細胞株でも、3D培養では感受性が高いものも存在していた。したがって、2D培養で検討される薬剤感受性や耐性が、実際の人体で起こってものと同様かには疑問の余地があることが、本研究により改めて示唆された。また、より生理的環境に近い3D培養下でのKRAS阻害薬耐性株を樹立することができ、これらの細胞株を、より詳細に分子生物学的に解析することにより、実臨床で問題となる薬剤耐性、とくに獲得耐性について、そのメカニズム解明や耐性克服につながる可能性があると考えられる。
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