研究課題
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人体で最も硬い硬組織であるエナメル質はエナメル芽細胞により形成される。エナメル芽細胞は、歯原性上皮細胞が内エナメル上皮細胞という細胞小器官の発達、極性や接着等の細胞行動が活発な細胞を経て分化した細胞であるが、歯の発生に重要な役割を担う内エナメル上皮細胞の分子メカニズムはまだ不明な点が多くある。そこでわれわれは歯の発生段階に発現する遺伝子の網羅的解析を行い、歯の発生に特異的かつ内エナメル上皮細胞に強く発現し、エナメル質形成に関与するVwdeを同定した。本研究期間ではVwdeのさらなる分子機能を解明し、内エナメル上皮細胞の分化運命の決定や、エナメル質形成法の開発を目指していきたい。
われわれは、人体の骨格となる骨を含む硬組織が間葉細胞由来であるのに対し、人体で最も硬い組織である歯のエナメル質は上皮細胞から形成されるというユニークな特徴に着目した。エナメル芽細胞の分化・成熟過程を解明することは歯の発生分子機構の理解だけではなく、生物学的意義も高いと考えられる。われわれはVwdeがエナメル芽細胞の分化とエナメル質形成に重要であり、その過程においてNcadherinの制御に関与していることをin vitro実験系および遺伝子欠損モデルマウスを作成し、in vivoの実験によって明らかにしてきた。このことから細胞接着や極性に関わることが示唆された。そこで、さらなる分子機構を明らかにするためにVwdeを過剰発現させた細胞におけるRNAseqを行い、Vwdeの発現により動く分子の網羅的検索を行ったところ、細胞-細胞間、細胞-細胞外環境間に関与する分子を多く変動させることが明らかとなった。これらの分子との相互作用について解析し、歯原性上皮細胞からエナメル細胞へと分化する間の細胞極性の変化やシグナルの切り替えなどに重要な役割があることが示唆された。さらに、von Willebrand factor (vWF) を有するタンパク質ドメインはサブタイプが存在する。血液凝固に関するドメインとしてはAドメインが大きく関与しているが、vWA含有タンパク質は多くの生物学的事象（例えば、細胞接着、移動、ホーミング、パターン形成、シグナル伝達など）に関与していることが知られており、歯の発生においても発現していることが報告されているが、Cドメインについては文献が少ない。今回Vwdeの遺伝子欠損マウスにおいての表現型は比較的マイルドであり、Dドメイン以外の分子が代償的に働いた可能性がある。そこで未だ文献の少ないvWC含有タンパクについて歯の発生段階での発現解析を進めた。
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Biochemical and Biophysical Research Communications
巻: 650 ページ: 47-54
10.1016/j.bbrc.2023.02.004
巻: 682 ページ: 39-45
10.1016/j.bbrc.2023.09.080
