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STAT3を分解するPROTAC/SNIPERの分子設計、合成と活性評価

研究課題

研究課題/領域番号 22KF0090
補助金の研究課題番号 22F22107 (2022)
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分基金 (2023)
補助金 (2022)
応募区分外国
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

内藤 幹彦  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任教授 (00198011)

研究分担者 SHIH PO-CHANG  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 外国人特別研究員
研究期間 (年度) 2023-03-08 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2023年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2022年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワードprotein degradation / PROTAC / STAT3 / Nucleic acids / SNIPER
研究開始時の研究の概要

STAT3は多くのがん細胞で活性の亢進が見られる転写因子であり、古くからがん治療の標的タンパク質として注目されているが、これまで有効な阻害剤は開発されていない。本研究では、STAT3を分解する新規SNIPER/PROTAC化合物を開発する事を目的とする。STAT3分解を誘導するSNIPER/PROTACは、新規抗がん剤のリード化合物となることが期待される。

研究実績の概要

Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) technology is a disruptive innovation in the drug development community. Recently, oligonucleotide-warheaded PROTACs have emerged as a promising new tool to degrade DNA-binding proteins such as transcription factors. In this study, we applied an oligonucleotide-warheaded PROTAC technology to induce the degradation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), which is a hard-to-target protein. A double-stranded decoy oligonucleotide specific to STAT3 was conjugated to pomalidomide, VH032, and LCL161 to generate PROTAC molecules that recruited different E3 ubiquitin ligases CRBN, VHL and IAP, respectively. One of the resulting PROTAC molecules, POM-STAT3, which recruits CRBN, potently induces STAT3 degradation. STAT3 degradation by POM-STAT3 was abolished by scrambling the oligonucleotide sequences of POM-STAT3 and by adding a double-stranded decoy oligonucleotide against STAT3 in a competitive manner, suggesting the significance of oligonucleotide sequences in STAT3 degradation. Moreover, POM-STAT3-induced STAT3 degradation was suppressed by the CRBN binder thalidomide, proteasome inhibitor bortezomib, E1 inhibitor MLN7243, indicating that STAT3 degradation is mediated by the ubiquitin-proteasome system, which involves CRBN as the responsible E3 ubiquitin ligase. Consistent with STAT3 degradation, NCI-H2087 cell viability was severely reduced following POM-STAT3 treatment. Thus, POM-STAT3 is a STAT3 degrader that potentially has cytocidal activity against cancer cells that are highly dependent on STAT3 signaling.

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Development of decoy oligonucleotide-warheaded chimeric molecules targeting STAT32023

    • 著者名/発表者名
      Shih Po-Chang、Naganuma Miyako、Tsuji Genichiro、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 95 ページ: 117507-117507

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2023.117507

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Current Status of Oligonucleotide-Based Protein Degraders2023

    • 著者名/発表者名
      Po-Chang Shih, Miyako Naganuma, Yosuke Demizu, Mikihiko Naito
    • 雑誌名

      Pharmaceutics

      巻: 15 号: 3 ページ: 765-765

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics15030765

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Towards development of protein degraders for targeting signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)2022

    • 著者名/発表者名
      Shih Po-C, Naganuma M, Tsuji G, Demizu Y, Naito M.
    • 学会等名
      Ubiquitin New Frontier from Neo-biology to Targeted Protein Degradation
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] 東京大学大学院薬学系研究科タンパク質分解創薬社会連携講座HP

    • URL

      https://tpd.f.u-tokyo.ac.jp

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-28   更新日: 2024-12-25  

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