| 研究課題/領域番号 |
22KF0121
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| 補助金の研究課題番号 |
22F22405 (2022)
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 (2023)
補助金 (2022) |
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| 応募区分 | 外国 |
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| 審査区分 |
小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
阿部 郁朗 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (40305496)
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| 研究分担者 |
GAO YAOJIE 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 外国人特別研究員
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| 研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2024年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2023年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2022年度: 100千円 (直接経費: 100千円)
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| キーワード | 生合成 / 酵素 / 抗生物質 / 補酵素 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は、抗がん化合物アルテミシジン生合成において、補酵素NADを基質とする新奇PLP依存性酵素の同定に世界に先駆けて成功した。本研究 では、ホモログ遺伝子クラスターの発現による新規生理活性化合物の取得、スルホンアミド転移、アミノアシル結合形成に関わる酵素のX線結 晶構造解析に取り組む。本研究により補酵素由来の新規天然物群生合成機構を明らかにし、その利用による新規創薬シード合成基盤を構築する 。
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| 研究実績の概要 |
研究代表者は、抗がん化合物アルテミシジン生合成経路において、補酵素NADを基質として、骨格形成に関わる新奇PLP依存性酵素(SbzP)の同定に世界に先駆けて成功した(Nature 2021)。この特異な酵素ホモログ遺伝子は、グラム陰性、グラム陽性細菌に広く分布し、それぞれ二次代謝遺伝子とクラスターを形成する。本研究では、SbzPホモログ遺伝子クラスターの発現による新規生理活性化合物の取得、スルホンアミド転移、アミノアシル結合形成に関わるSbzI, SbzAのX線結晶構造解析に取り組む。さらにSbzPホモログ遺伝子クラスターから発掘した修飾酵素群と組み合わせて、SbzPの生成する新規NAD由来酵素反応生成物を修飾し、抗腫瘍活性を持つ新規薬用活性化合物を合成する。本研究により補酵素由来の新規天然物群生合成機構を明らかにし、その利用による新規創薬シード合成基盤を構築することを目的とする。
GAO博士は2022年12月に来日、2022年度は、SbzPホモログを含む道の遺伝子クラスターの異種発現に着手した。研究は順調に進捗している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
GAO博士は2022年12月に来日、本研究に着手した。準備も整っていたため、研究も順調に進捗している。
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| 今後の研究の推進方策 |
2022年度から引き続き、NAD由来天然物について、異種発現と生成物の単離構造決定を行う。コア骨格の合成に関わるSbzP、コア骨格へアシル鎖の転移を担う酵素SbzA, SbzIの基質特異性を、アミノ酸やカルボン酸など様々な種類の小分子を用いたin vitroアッセイで基質特異性を検証する。また、その分子基盤をX線結晶構造解析、ホモロジーモデリング、ドッキングシミュレーション実験により、その分子基盤を明らかにする。また、この構造に基づいて部位特異的な変異誘発を行い、基質特異性を拡大する。SbzPホモログPLP酵素、tRNAよりアシル鎖を転移するSbzAホモログ酵素の構造機能解析についても同様に行い、詳細な機能解析、変換を行う。
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