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機械学習による進化分子工学の加速:抗体分子の機能創出を目指して

研究課題

研究課題/領域番号 22KJ0218
補助金の研究課題番号 22J10390 (2022)
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分基金 (2023)
補助金 (2022)
応募区分国内
審査区分 小区分27040:バイオ機能応用およびバイオプロセス工学関連
研究機関東北大学

研究代表者

河田 早矢  東北大学, 工学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2023-03-08 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2023年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワード進化分子工学 / タンパク質 / 抗体 / ファージ提示法 / 機械学習
研究開始時の研究の概要

20種類のアミノ酸の並び方によって機能が決定するタンパク質は、アミノ酸配列を改変することで天然にない機能を創出できる。抗体は、特定の標的分子のみに結合する機能をもたせられるタンパク質であり、副作用が少ない分子標的薬として活躍しているが、抗体が取りえるアミノ酸配列の「場合の数(配列空間)」は、実際に分子として作製できる数をはるかに上回るため、目的機能をもつアミノ酸配列を発見できる確率が低いという課題がある。本研究では、実験的探索により取得できるデータを手がかりに、機械学習を用いた計算的探索を連携させることで、膨大な配列空間の中から目的機能を発現する抗体分子を確実に発見できるプロセス開発を目指す。

研究実績の概要

本研究では、実験的に作製できる限られた数の変異タンパク質集団のデータを手がかりに、理論上存在し得る膨大な種類の変異体(配列空間)の機能指向を機械学習により予測することで、分子標的薬として利用可能な結合機能をもつ抗体タンパク質を確実に創出できる進化分子工学プロセスの開発を目標としている。昨年度は、次世代シーケンサー(NGS)解析を活用した機械学習データ作成および機械学習によるアミノ酸配列空間の機能指向予測を行い、本研究プロセスの有効性を示した。そこで本年度は、プロセスの最適化に向けて機械学習データに用いる変異体集団の検討を行い、結合機能抗体創出プロセスの改善を行った。
まず、相補性決定領域にランダム変異導入した抗体断片提示ファージライブラリーを作製し、標的分子に対する結合選択操作を4回行うことで結合陽性変異体を濃縮させた。次に、昨年度開発したNGS解析による学習データ作成法を用いて、各回の選択操作後変異体群を基に、各変異体の占有率情報を結合機能と見立てた学習データを作成した。作成した各学習データを用いて機械学習予測を行い、予測結果の違いを比較したところ、結合陽性だけでなく結合陰性変異体の情報も含んでいる変異体集団が、機能未知変異体の結合機能を高確度で予測できる学習データとして適している可能性を見出した。そこで、 学習データに適していると判断した変異体集団を基に、配列空間の機能指向を機械学習予測した結果、高結合力を発現すると予測された変異体群には特定のアミノ酸が高頻度で出現していた。機械学習が提案した有望アミノ酸から成る変異体を実際に作製し活性評価を行ったところ、従来法により取得した変異体よりも70倍程度結合力の高い変異体を発見できた。以上の結果から、学習データに適した変異体集団を用いることで、アミノ酸配列空間中から結合力の高い抗体を創出できるプロセスとなり得る可能性が示された。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023 2022

すべて 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [学会発表] Machine-learning-guided molecular evolution of antibody fragments2023

    • 著者名/発表者名
      Sakiya Kawada, Tomoyuki Ito, Hikaru Nakazawa, Mitsuo Umetsu
    • 学会等名
      15th Annual PEGS Europe - Protein & Antibody Engineering Summit
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 大規模配列解析と機械学習を活用したファージライブラリー法による抗体断片の指向性進化2023

    • 著者名/発表者名
      河田 早矢, 伊藤 智之, 中澤 光, 梅津 光央
    • 学会等名
      第2回日本抗体学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Machine-learning application for in vitro selection of antibody fragments from a phage display library2022

    • 著者名/発表者名
      Sakiya Kawada, Yoichi Kurumida, Tomoyuki Ito, Thuy Duong Nguyen, Hikaru Nakazawa, Hafumi Nishi, Yutaka Saito, Tomoshi Kameda, Koji Tsuda, Mitsuo Umetsu
    • 学会等名
      第60回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 大規模配列解析と機械学習を連携させたファージ提示法:抗体断片の機能創出を目指して2022

    • 著者名/発表者名
      河田 早矢, 来見田 遥一, 伊藤 智之, グエン トゥイズオン, 中澤 光, 西 羽美, 齋藤 裕, 亀田 倫史, 津田 宏治, 梅津 光央
    • 学会等名
      日本生物工学会2022年度北日本支部シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 機械学習を組み入れたファージライブラリー法の開発:パニング情報からのリード分子の成熟化操作2022

    • 著者名/発表者名
      河田 早矢, 来見田 遥一, 伊藤 智之, グエン トゥイズオン, 中澤 光, 西 羽美, 齋藤 裕, 亀田 倫史, 津田 宏治, 梅津 光央
    • 学会等名
      第1回日本抗体学会設立記念学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-28   更新日: 2024-12-25  

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