| 研究課題/領域番号 |
22KJ0477
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| 補助金の研究課題番号 |
22J12503 (2022)
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 (2023)
補助金 (2022) |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分49050:細菌学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
加茂 大知 千葉大学, 医学薬学府, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
採択後辞退 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2023年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | 薬剤耐性菌 / メタロ-β-ラクタマーゼ / 有機合成 / 理論薬物設計 / 構造活性相関 / X線結晶構造解析 / 創薬化学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
薬剤耐性菌の産生するβラクタマーゼは、細菌感染症の治療に広く用いられるβラクタム剤を分解する。本研究では、特に危険視されているメタロβラクタマーゼ(MBL)を阻害するヒット化合物の構造を改変し、抗生物質と併用する薬剤の創出を目指す。スクリーニング試験で得たヒット化合物に対し、計算機を活用した化合物設計を行い、有機合成と生化学的評価を行い、リード探索を進めていく。良好なMBL阻害活性を示した化合物については、MBLとの共結晶を取得し、X線結晶構造解析により相互作用を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
薬剤耐性菌の脅威は世界的に広まっている。ペニシリンなどで知られるβ-ラクタム系抗菌薬は、臨床で広く用いられる。これらを加水分解する酵素であるβ-ラクタマーゼのうち、活性中心に亜鉛原子を持つメタロ-β-ラクタマーゼ(MBL)は、抗菌薬最後の砦と言われるカルバペネム系抗菌薬も分解し、多剤耐性菌の一因として危惧されている。病原細菌の薬剤耐性に関する問題は世界的に深刻であり、MBL阻害薬物の開発が急務である。本研究では、MBL阻害活性を示すヒット化合物の構造を改変し、MBL阻害活性の向上した新規化合物を創出した。
ヒット化合物をその構造から3領域に分け、それぞれの領域の構造最適化を並行して行った。その結果、2つの領域をそれぞれ改変した化合物でMBL阻害活性の向上が見られた。化合物の構造改変には、所属研究室の強みである計算機解析によるin silicoスクリーニングを活用した。市販のソフトウェアで数百から数千の構造改変案を作成したのち、所属研究室で独自に開発した分子力場計算プログラムを用いてドッキングシミュレーションを行い、誘導体を設計した。設計した化合物の有機合成を行い、in vitroによるMBL阻害活性の評価を行った。良好なMBL阻害活性を示した化合物については、MBLの一種であるIMP-1との共結晶を取得し、X線結晶構造解析により構造活性相関を明らかにした。その結果、合成した化合物は、MBL活性中心の金属イオンへの配位と、結合ポケットにおける疎水性相互作用がMBLとの結合に寄与していた。得られた構造活性相関の知見を基に、分子動力学シミュレーションを用いて、MBL阻害の詳細なメカニズムの解析を進めた。
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| 現在までの達成度 (段落) |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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